Dimaleato de afatinib y capecitabina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados, cáncer pancreático o cáncer biliar

Criterios de inclusión:

FASE I:

• FASE I: Tumor sólido maligno confirmado histológicamente
• FASE I: Esperanza de vida >= 12 semanas
• FASE I: Sin límite en el número de terapias sistémicas previas para la enfermedad metastásica
• FASE I: Se permite el tratamiento previo con erlotinib, gefitinib o anticuerpos monoclonales bloqueadores del EGFR (cetuximab y panitumumab)
• FASE I: Consentimiento informado firmado
• FASE I: Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• FASE I: Enfermedad medible según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versión (v)1.1
• FASE I: debe estar dispuesto a proporcionar muestras de biopsia de tejido tumoral (pueden ser frescas o incrustadas en parafina de archivo) al inicio
• FASE I: Para realizar un análisis retrospectivo de biomarcadores con el ensayo UW-OncoPlex de secuenciación de genes de próxima generación; se realizarán biopsias de tumor fresco de una lesión de tumor primario o metastásico si el médico tratante y el radiólogo lo consideran seguro y factible; Los pacientes que ya tienen OncoPlex u otro ensayo de secuenciación de genes equivalente (p. ej., Foundation One, Perthera, Caris, etc.) resultados de la prueba disponibles de una biopsia tumoral anterior son elegibles para participar, sin necesidad de repetir la biopsia del tumor, pero se deben proporcionar los resultados de la prueba. al investigador principal del estudio
• FASE I: Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo de barrera o abstinencia) desde el momento del consentimiento hasta al menos 180 días después de la interrupción del tratamiento del protocolo; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al registro para la terapia del protocolo; las pacientes no se consideran en edad fértil si son estériles quirúrgicamente (se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o son posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos; las hembras no deben estar embarazadas ni amamantando; en casos raros de un tumor secretor de hormonas endocrinas, los niveles de gonadotropina coriónica humana (hCG) pueden estar por encima de los límites normales (falsos positivos) pero sin embarazo en la paciente; en estos casos, debe repetirse la prueba de hCG sérica (con resultado constante) para descartar embarazo; tras la confirmación de los resultados y la discusión con el patrocinador-investigador, estos pacientes pueden ingresar al estudio
• FASE I: Los sujetos masculinos sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo de barrera o abstinencia) desde el momento del consentimiento hasta al menos 180 días después de la interrupción de la terapia del protocolo.
• FASE I: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• FASE I: Recuento de plaquetas >= 100.000/uL
• FASE I: Hemoglobina >= 9 g/dL
• FASE I: Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• FASE I: Transaminasas (aspartato aminotransferasa [AST] y/o alanina aminotransferasa [ALT]) =< 2,5 x LSN
• FASE I: tiempo de protrombina (PT) (o índice internacional normalizado [INR]) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN
• FASE I: Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >= 60 mL/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault

FASE IB:

• FASE IB: cáncer pancreático o biliar refractario localmente avanzado irresecable o metastásico confirmado histológicamente
• FASE IB: Esperanza de vida >= 12 semanas
• FASE IB: =< 2 líneas de terapia sistémica previa para enfermedad metastásica (si los pacientes tienen enfermedad metastásica)
• FASE IB: =< 2 líneas de terapia sistémica previa para pacientes con enfermedad progresiva localmente avanzada
• FASE IB: No se permite tratamiento previo con erlotinib para pacientes con cáncer de páncreas
• FASE IB: ECOG PS 0-1
• FASE IB: Consentimiento informado firmado
• FASE IB: Enfermedad medible según RECIST v1.1
• FASE IB: debe estar dispuesto a proporcionar muestras de biopsia de tejido tumoral (pueden ser frescas o incrustadas en parafina de archivo) al inicio
• FASE IB: Solo se realizarán biopsias de tumor fresco de lesiones tumorales primarias o metastásicas si el médico tratante y el radiólogo lo consideran seguro y factible; Los pacientes que ya tienen OncoPlex u otro ensayo de secuenciación de genes equivalente (por ejemplo, Foundation One, Perthera, Caris, etc.) Los resultados de las pruebas disponibles de una biopsia tumoral anterior son elegibles para participar, sin la necesidad de repetir la biopsia del tumor, pero los resultados de la prueba deben estar disponibles. al investigador principal del estudio
• FASE IB: Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo de barrera o abstinencia) desde el momento del consentimiento hasta al menos 180 días después de la interrupción del tratamiento del protocolo; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al registro para la terapia del protocolo; las pacientes no se consideran en edad fértil si son estériles quirúrgicamente (se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o son posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos; las hembras no deben estar embarazadas ni amamantando; en casos raros de un tumor secretor de hormonas endocrinas, los niveles de hCG pueden estar por encima de los límites normales (falsos positivos) pero sin embarazo en la paciente; en estos casos, debe repetirse la prueba de hCG sérica (con resultado constante) para descartar embarazo; tras la confirmación de los resultados y la discusión con el patrocinador-investigador, estos pacientes pueden ingresar al estudio
• FASE IB: Los sujetos masculinos sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo de barrera o abstinencia) desde el momento del consentimiento hasta al menos 180 días después de la interrupción de la terapia del protocolo.
• FASE IB: Los pacientes en la cohorte de expansión deben tener un sitio medible de la enfermedad de acuerdo con RECIST (v 1.1) que no haya sido previamente irradiado, o evidencia de al menos un 20 % de progresión en una lesión previamente irradiada, y evaluado por imágenes dentro de los 28 días. antes del registro para la terapia de protocolo
• FASE IB: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• FASE IB: Recuento de plaquetas >= 100.000/uL
• FASE IB: Hemoglobina >= 9 g/dL
• FASE IB: Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• FASE IB: Transaminasas (AST y/o ALT) =< 2,5 x LSN
• FASE IB: PT (o INR) y PTT =< 1,5 x LSN
• FASE IB: Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >= 60 mL/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con afatinib
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas que requieren terapia con corticosteroides (sin uso de corticosteroides para este propósito en las 4 semanas anteriores)
• Diagnóstico con cualquiera de los siguientes en los 12 meses anteriores al registro: angina severa/inestable, infarto de miocardio, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
• Trombosis venosa activa con contraindicación para la anticoagulación
• Pacientes que toman warfarina; si se requiere anticoagulación, el paciente debe recibir una dosis estable de un anticoagulante aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que no sea warfarina (p. enoxaparina, dalteparina, fondaparinux, apixabán, rivaroxabán) durante al menos 30 días
• Cualquier antecedente o condición concomitante que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el estudio o interferir con la evaluación de la eficacia y seguridad del fármaco de prueba.
• Enfermedad del tracto gastrointestinal o cualquier otra razón que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad de úlcera péptica activa o diarrea crónica
• Historia del trasplante de médula ósea y rescate de células madre
• Recepción de cualquier quimioterapia, terapia biológica o agentes en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al registro del estudio.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la terapia, excepto la radiación paliativa a órganos diana que no sean el tumor primario, se puede permitir hasta 2 semanas antes del registro
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio
• Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida
• Cualquier antecedente o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que pudieran afectar la absorción del fármaco del estudio (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción)
• Infección por hepatitis B activa conocida (definida como la presencia de antígeno de superficie [sAg] de hepatitis B [HepB] y/o ácido desoxirribonucleico [ADN] de hepatitis B), infección por hepatitis C activa conocida (definida como presencia de ácido ribonucleico de hepatitis C [Hep C] [ARN]) y/o portador conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)