Афатиниб дималеат и капецитабин в лечении пациентов с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями, раком поджелудочной железы или раком желчных путей

Критерии включения:

ФАЗА I:

• ФАЗА I: гистологически подтвержденная солидная злокачественная опухоль
• ФАЗА I: ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• ФАЗА I: Нет ограничений на количество предшествующих системных терапий метастатического заболевания.
• ФАЗА I: разрешено предварительное лечение эрлотинибом, гефитинибом или моноклональными антителами, блокирующими EGFR (цетуксимаб и панитумумаб).
• ФАЗА I: Подписанное информированное согласие
• ФАЗА I: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-2
• ФАЗА I: Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1
• ЭТАП I: Должен быть готов предоставить образцы биопсии опухолевой ткани (могут быть свежими или архивными, залитыми парафином) на исходном уровне.
• ФАЗА I: для проведения ретроспективного анализа биомаркеров с помощью анализа секвенирования генов следующего поколения UW-OncoPlex; свежая биопсия опухоли из метастатического или первичного опухолевого поражения будет сделана, если лечащий врач и рентгенолог сочтут это безопасным и возможным; Пациенты, у которых уже есть результаты анализов OncoPlex или другого эквивалентного анализа секвенирования генов (например, Foundation One, Perthera, Caris и т. д.), полученные в результате предыдущей биопсии опухоли, имеют право на участие без необходимости повторной биопсии опухоли, но должны быть предоставлены результаты анализов. главному исследователю исследования
• ФАЗА I: Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) с момента согласия и по крайней мере до 180 дней после прекращения протокольной терапии; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до регистрации на протокольную терапию; пациентки считаются неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд; женщины не должны быть беременными или кормящими грудью; в редких случаях эндокринно-секретирующей опухоли уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) может быть выше нормы (ложноположительный результат), но беременность у пациентки отсутствует; в этих случаях следует провести повторный анализ сывороточного ХГЧ (результат не растет) для исключения беременности; после подтверждения результатов и обсуждения со спонсором-исследователем эти пациенты могут быть включены в исследование
• ФАЗА I: сексуально активные субъекты мужского пола должны использовать эффективный метод контрацепции (барьерный метод контроля рождаемости или воздержание) с момента согласия и по крайней мере до 180 дней после прекращения протокольной терапии.
• ФАЗА I: Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• ФАЗА I: количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• ФАЗА I: гемоглобин >= 9 г/дл
• ФАЗА I: Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• ФАЗА I: Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза [АСТ] и/или аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 2,5 x ВГН
• ФАЗА I: протромбиновое время (ПВ) (или международное нормализованное отношение [МНО]) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• ФАЗА I: расчетный клиренс креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

ЭТАП IB:

• ФАЗА IB: Гистологически подтвержденный рефрактерный местно-распространенный нерезектабельный или метастатический рак поджелудочной железы или желчевыводящих путей.
• ФАЗА IB: ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• ФАЗА IB: =< 2 линий предшествующей системной терапии метастатического заболевания (если у пациентов есть метастатическое заболевание)
• ФАЗА IB: =< 2 линий предшествующей системной терапии для пациентов с прогрессирующим местнораспространенным заболеванием
• ФАЗА IB: Предварительное лечение эрлотинибом у пациентов с раком поджелудочной железы не допускается.
• ФАЗА IB: ECOG PS 0-1
• ЭТАП IB: Подписанное информированное согласие
• ФАЗА IB: Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1
• ЭТАП IB: Должен быть готов предоставить образцы биопсии опухолевой ткани (могут быть свежими или архивными, залитыми парафином) на исходном уровне.
• ФАЗА IB: Свежие биопсии опухоли из метастатических или первичных опухолевых поражений будут проводиться только в том случае, если лечащий врач и рентгенолог сочтут это безопасным и возможным; пациенты, у которых уже есть OncoPlex или другой эквивалентный анализ секвенирования генов (например, Foundation One, Perthera, Caris и т. д.) результаты анализов, полученные в результате предыдущей биопсии опухоли, имеют право на участие без необходимости повторной биопсии опухоли, но результаты анализов должны быть доступны главному исследователю исследования
• ФАЗА IB: женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) с момента согласия и в течение как минимум 180 дней после прекращения протокольной терапии; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до регистрации на протокольную терапию; пациентки считаются неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд; женщины не должны быть беременными или кормящими грудью; в редких случаях эндокринно-секретирующей опухоли уровень ХГЧ может быть выше нормы (ложноположительный), но беременность у пациентки отсутствует; в этих случаях следует провести повторный анализ сывороточного ХГЧ (результат не растет) для исключения беременности; после подтверждения результатов и обсуждения со спонсором-исследователем эти пациенты могут быть включены в исследование
• ФАЗА IB: Сексуально активные мужчины должны использовать эффективный метод контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) с момента согласия и по крайней мере до 180 дней после прекращения протокольной терапии.
• ФАЗА IB: Пациенты в расширенной когорте должны иметь поддающееся измерению место заболевания в соответствии с RECIST (v 1.1), которое ранее не подвергалось облучению, или признаки прогрессирования по крайней мере 20% в ранее облученном поражении, оцененные с помощью визуализации в течение 28 дней. до записи на протокольную терапию
• ФАЗА IB: Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• ФАЗА IB: количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• ФАЗА IB: гемоглобин >= 9 г/дл
• ФАЗА IB: Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• ФАЗА IB: Трансаминазы (АСТ и/или АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• ФАЗА IB: ПВ (или МНО) и АЧТВ < 1,5 x ВГН
• ФАЗА IB: расчетный клиренс креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение афатинибом
• Нелеченные или симптоматические метастазы в головной мозг, требующие кортикостероидной терапии (неиспользование кортикостероидов для этой цели в течение предшествующих 4 недель)
• Диагноз в течение 12 месяцев до регистрации: тяжелая/нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, неконтролируемая сердечная аритмия, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака
• Активный венозный тромбоз с противопоказанием к антикоагулянтной терапии
• Пациенты, принимающие варфарин; если требуется антикоагулянтная терапия, пациент должен принимать стабильную дозу одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) антикоагулянта, отличного от варфарина (например, эноксапарин, дальтепарин, фондапаринукс, апиксабан, ривароксабан) не менее 30 дней
• Любая история или сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента соблюдать требования исследования или помешать оценке эффективности и безопасности тестируемого препарата.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта или любые другие причины, приводящие к невозможности приема пероральных препаратов или потребности во внутривенном (в/в) питании, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, активная пептическая язва или хроническая диарея
• История трансплантации костного мозга и спасения стволовых клеток
• Получение любой химиотерапии, биологической терапии или исследуемых препаратов в течение 3 недель до регистрации в исследовании.
• Лучевая терапия в течение 4 недель до терапии, за исключением паллиативного облучения органов-мишеней, отличных от первичной опухоли, может быть разрешена за 2 недели до регистрации.
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированная операция в течение запланированного курса исследования.
• Известное ранее существовавшее интерстициальное заболевание легких
• Любой анамнез или наличие плохо контролируемых желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата (например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея, мальабсорбция)
• Известная активная инфекция гепатита В (определяется как наличие поверхностного антигена гепатита В [HepB] [sAg] и/или дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК] гепатита В), известная активная инфекция гепатита С (определяется как наличие рибонуклеиновой кислоты гепатита С [Hep C] [РНК]) и/или известный носитель вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)