Effetto di tocilizumab sottocutaneo sulle placche aterosclerotiche infiammate in pazienti con artrite reumatoide

Criterio di inclusione:

• Adulti di età compresa tra 50 e 75 anni
• Diagnosi di AR secondo i criteri rivisti del 1987 dell'American College of Rheumatology (ACR; precedentemente American Rheumatism Association).
• Pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci antireumatici modificanti la malattia non biologici (DMARD) e sono naïve agli agenti biologici.
• Presenza di infiammazione della placca, identificata durante lo screening secondario, definita come target rispetto al basale (rapporto TBR) ≥ 1,7 nell'arteria carotide o nell'aorta ascendente.
• Non su sedia a rotelle o costretto a letto.

• Allo screening, AR attiva costituita da ≥4 articolazioni tumefatte (28 conteggi articolari) e ≥ 4 articolazioni dolenti (28 conteggi articolari) e uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Velocità di eritrosedimentazione (VES) (Westergren) ≥ limite superiore normale
  • CRP ≥ limite superiore normale
• Se si utilizzano altri DMARD non biologici, (es: metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina, azatioprina, ciclosporina, leflunomide), il paziente deve dimostrare una risposta inadeguata, essere in dose stabile per almeno 4 settimane prima della visita basale. Per il metotrexato: i pazienti devono assumere metotrexato per almeno 3 mesi con una dose stabile per 4 settimane e rimarranno in dose stabile durante lo studio.
• che assumono corticosteroidi, devono assumere dosi stabili di corticosteroidi orali (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane prima della visita basale. La dose deve rimanere stabile per tutto lo studio.
• Qualsiasi trattamento sperimentale non menzionato altrove deve essere interrotto per 4 settimane o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, prima della visita di riferimento. L'esposizione a qualsiasi farmaco biologico sperimentale deve essere discussa con lo Sponsor.
• Consenso informato firmato (e consenso informato del minore, se applicabile).
• Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento e per dodici mesi dopo il completamento del trattamento.
• Il soggetto ha fornito il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima dello screening o chirurgia maggiore pianificata entro 6 mesi dalla randomizzazione.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia la più lunga) dallo screening.
• Trattamento precedente con qualsiasi terapia di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate, alcuni esempi includono: CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 e anti-CD20.
• Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa, plasmaferesi o colonna Prosorba entro 6 mesi dal basale.
• Immunizzazione con un vaccino vivo/attenuato entro 4 settimane prima del basale.
• Precedente trattamento con TCZ o altri farmaci biologici (un'eccezione a questo criterio può essere concessa per l'esposizione a dose singola su richiesta al PI caso per caso).
• Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti come il clorambucile o con irradiazione linfoide totale.
• Attualmente sta assumendo una statina
• Un'iniezione intra-articolare di steroidi entro 6 settimane dall'imaging

Esclusioni per la sicurezza generale:

• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini.
• Evidenza di grave concomitante incontrollata malattia cardiovascolare, del sistema nervoso, polmonare (inclusa broncopneumopatia ostruttiva), renale, epatica, endocrina (incluso diabete mellito non controllato) o gastrointestinale (inclusa diverticolite complicata, colite ulcerosa, morbo di Crohn o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore che potrebbe predisporre alle perforazioni.)
• Diagnosi di malattia epatica o enzimi epatici elevati, come definito da ALT, AST o entrambi > 1,5 volte il limite superiore della norma determinata dall'età (ULN) o bilirubina totale > ULN.
• Creatinina sierica > 1,6 mg/dL (141 µmol/L) nelle pazienti di sesso femminile e > 1,9 mg/dL (168 µmol/L) nei pazienti di sesso maschile. I pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti possono essere eleggibili per lo studio se i loro tassi di filtrazione glomerulare stimati (GFR) sono >30
• Qualsiasi storia di recenti gravi infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o altre infezioni opportunistiche.
• Avere evidenza sierologica di HIV attuale o pregresso, epatite B o epatite C.
• Positivo test QuantiFERON TB, storia di tubercolosi o infezione da tubercolosi attiva senza almeno 4 settimane di terapia adeguata per la tubercolosi.
• Infezione attiva da EBV come definita dalla carica virale EBV ≥ 10.000 copie per ml di sangue intero.
• Infezione attiva da CMV come definita dalla carica virale di CMV ≥ 10.000 copie per ml di sangue intero.
• Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche, confermata da test ripetuti:
• Conta dei globuli bianchi <3.000/μL o >14.000/μL;
• Conta dei linfociti <500/μL;
• Conta piastrinica <100.000 /μL;
• Emoglobina <8,0 g/dL; O
• Conta dei neutrofili <2.000 cellule/μL.
• Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening.
• Immunodeficienza primaria o secondaria (storia o attualmente attiva) a meno che non sia correlata alla malattia primaria in esame.
• Qualsiasi condizione medica o psicologica che, a parere del ricercatore principale, interferirebbe con il completamento sicuro del processo.
• - Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino di stadio I.
• Donne incinte o madri che allattano (che allattano).
• Pazienti con potenziale riproduttivo non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
• Storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening.
• Neuropatie o altre condizioni che potrebbero interferire con la valutazione del dolore a meno che non siano correlate alla malattia primaria in esame.
• Malattia reumatica autoimmune diversa dall'AR, inclusi LES, MCTD, sclerodermia, polimiosite o coinvolgimento sistemico significativo secondario all'AR (ad esempio, vasculite, fibrosi polmonare o sindrome di Felty). La sindrome di Sjogrens secondaria con AR è consentita.
• Storia precedente o malattia articolare infiammatoria in corso diversa dall'artrite reumatoide (ad es. Gotta, malattia di Lyme, spondiloartropatia sieronegativa inclusa artrite reattiva, artrite psoriasica, artropatia della malattia infiammatoria intestinale).

• Esposizione alle radiazioni relativamente significativa nel corso dell'anno prima della randomizzazione. L'esposizione significativa è definita come:

  i) Più di 2 PCI entro 12 mesi dalla randomizzazione ii) Più di 2 studi di perfusione miocardica negli ultimi 12 mesi iii) Più di 2 angiografie TC negli ultimi 12 mesi iv) Qualsiasi soggetto con anamnesi di radioterapia.

• Storia precedente di diverticolite
• Controindicazioni all'imaging MRI:
• Pacemaker cardiaco non compatibile con la risonanza magnetica
• Clip chirurgiche per aneurisma
• Neurostimolatore
• Pompe impiantate
• Frammenti di metallo nel corpo/occhi
• Cerotto alla nitroglicerina che non può essere rimosso
• Le lenti a contatto colorate non devono essere indossate nello scanner
• Alcuni impianti cocleari