Anticorpo AMG479 (Ganitumab) del recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) in combinazione con l'inibitore della chinasi della famiglia Src (SFK) Dasatinib nelle persone con rabdomiosarcoma embrionale e alveolare

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti di qualsiasi età devono avere un rabdomiosarcoma embrionale o alveolare (RMS) confermato istologicamente o citologicamente dal Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI) o dal Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio, Children's Hospital Los Angeles (CHLA).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile.
• I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a studi di imaging appropriati per monitorare la risposta del tumore.
• Il tessuto d'archivio dei tumori (vetrini o blocchi (preferibilmente blocchi)) deve essere disponibile per l'analisi. Se il tessuto non è disponibile, i pazienti che desiderano sottoporsi a una biopsia pre-trattamento possono iscriversi.

• Terapie precedenti:

  • Non esiste un numero massimo di terapie mediche precedenti.
  • Non devono essere disponibili trattamenti curativi o che prolungano la vita.
  • I pazienti che hanno ricevuto altri anticorpi o inibitori del recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) sono idonei, a condizione che sia trascorso un periodo di sospensione appropriato (vedere di seguito).
  • I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima frazione di radioterapia a fasci esterni che è locale e palliativa almeno 2 settimane prima dell'arruolamento (ad eccezione della radioterapia ai polmoni come indicato di seguito) e l'ultima radiazione sostanziale del midollo osseo almeno 6 settimane prima dell'arruolamento iscrizione.
  • I partecipanti devono aver effettuato l'ultima radioterapia dei polmoni almeno 8 settimane prima dell'arruolamento.
  • I partecipanti devono aver assunto l'ultima dose di temozolomide almeno 4 settimane prima dell'arruolamento; la loro ultima dose di altra chemioterapia citotossica almeno 3 settimane prima dell'arruolamento; la loro ultima dose di terapia biologica, come modificatori della risposta biologica (ad es. citochine), agenti immunomodulatori, vaccini, agenti differenzianti, usati per trattare il loro cancro almeno 7 giorni prima dell'arruolamento, la loro ultima dose di un anticorpo monoclonale il più breve di 3 emivite o 28 giorni prima dell'arruolamento e la loro ultima dose di qualsiasi agente sperimentale almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
  • I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti della terapia precedente a un livello di grado 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0) prima dell'arruolamento (non si applica all'alopecia).
• Età. Non ci sono limiti di età per questo studio, ma i pazienti devono avere la capacità di deglutire le compresse.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 2 o Karnofsky >50% (se maggiore o uguale a 16 anni di età); oppure i bambini < 16 anni devono avere una performance Lansky maggiore o uguale al 50%.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 75.000/mcL
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert
  • Alanina aminotransferasi (ALT) inferiore o uguale a 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
  • Glicemia normale per l'età
• Parametri ematologici solo per i pazienti sottoposti a biopsia: i pazienti devono avere un INR inferiore o uguale a 1,4 e un tempo di protrombina (PT) inferiore o uguale a 40 secondi (a meno che non sia dovuto a lupus anticoagulante). Nei pazienti che non soddisfano questi parametri, sarà richiesta l'autorizzazione ematologica prima di sottoporsi a biopsia.
• Funzione cardiaca: intervallo QT corretto (QTc) < 480 msec e frazione di eiezione maggiore o uguale al 50%
• Contraccezione. Gli effetti di questi agenti sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di entrambi gli agenti. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Il test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile.
• Capacità del soggetto o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR)) di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti saranno fortemente incoraggiati a partecipare a 10-C-0086. Se un paziente non accetta di iscriversi al 10-C-0086, l'analisi genetica della linea germinale non verrà eseguita.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dasatinib o ganitumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente o un testo di riferimento medico come il Physician's Desk Reference. Come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con agenti antitrombotici e/o antipiastrinici (ad es. warfarin, eparina, eparina a basso peso molecolare, aspirina e/o ibuprofene).
• I pazienti con qualsiasi condizione (ad es. malattia del tratto gastrointestinale che comporta l'incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa (IV) o procedure chirurgiche che incidono sull'assorbimento o ulcera peptica attiva) che compromette la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di dasatinib sono escluso.
• Pazienti con una storia di polmonite da radiazioni.

• I pazienti possono non avere alcuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui:

  • infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • anomalia della conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco).

I pazienti con qualsiasi sintomo cardiopolmonare di causa sconosciuta (ad esempio, mancanza di respiro, dolore toracico, ecc.) devono essere valutati mediante un ecocardiogramma di base con o senza test da sforzo, se necessario, oltre all'elettrocardiogramma (ECG) per escludere il prolungamento dell'intervallo QTc. Il paziente può essere indirizzato a un cardiologo a discrezione del ricercatore principale. I pazienti con sottostante disfunzione cardiopolmonare devono essere esclusi dallo studio.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, le seguenti: infezione in corso o attiva; storia di disturbi emorragici significativi, inclusi disturbi congeniti (malattia di von Willebrands) o acquisiti (anticorpi anti-fattore VIII); grandi versamenti pleurici; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• I pazienti con diabete mellito preesistente noto saranno esclusi a causa del rischio di iperglicemia con ganitumab.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli studi sugli animali con dasatinib hanno mostrato embrioletalità e alterazioni scheletriche fetali a dosi materne non tossiche. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dasatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dasatinib.