Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab vs Carbo-Pacli-Beva-Rucaparib vs Carbo-Pacli-Ruca, selezionato in base allo stato HRD, in pazienti con carcinoma ovarico avanzato, peritoneale primario e delle tube di Falloppio, preceduto da uno studio di aumento della dose di fase I su Ruca- Combinazione Beva (MITO25)

Criterio di inclusione:

1. Donne di età >=18 anni al momento dell'inclusione nello studio;

2. Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale di stadio IIIB-C-IV di nuova diagnosi, confermato istologicamente, sieroso di alto grado, endometrioide di alto grado, carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio. I pazienti con istologia mista (carcinosarcoma) sono ammissibili a condizione che il tumore di alto grado rappresenti più del 50% dell'istologia totale.

   I pazienti in stadio III dovrebbero aver effettuato un tentativo di intervento chirurgico di debulking ottimale (debulking anticipato o a intervalli). I pazienti in stadio IV devono aver subito una biopsia e/o un intervento di debulking anticipato o a intervalli;

3. Tessuto tumorale d'archivio disponibile. Alla progressione la biopsia fresca è facoltativa per i pazienti disposti a sottoporsi;
4. ECOG Performance Status di 0-1;
5. Malattia misurabile e non misurabile;

6. Adeguata funzionalità renale ed epatica, definita come:

   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 ULN istituzionale a meno che il paziente non sia affetto dalla sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina sierica totale deve essere <2 ULN per l'AST dell'istituto e/o ALT ≤ 2,5 x ULN per l'istituto. (o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
   • Fosfatasi alcalina < 1,5 x ULN per l'istituto (se > 1,5 x ULN, allora la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere < 1,5 ULN)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN per l'istituto (o clearance della creatinina calcolata ≥ 45 mL/min/1,73 mq);

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

   • Leucociti totali 2,5 x 109/L;
   • ANC 1,5 x 109/L;
   • Conta piastrinica 100 x 109/L;
8. In grado di comprendere e dare il consenso informato scritto;
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento;
2. Presenza di metastasi cerebrali o di altro sistema nervoso centrale, non adeguatamente controllate dal trattamento;
3. Precedente trattamento antitumorale;
4. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o aver subito qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della randomizzazione;

5. Un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

   1. Cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo;
   2. Cancro al seno trattato in modo curativo ≥5 anni fa, o altro tumore solido trattato in modo curativo ≥5 anni fa, senza evidenza di recidiva;
   3. Carcinoma endometriale endometrioide sincrono (ad eccezione dello stadio 1A G1/G2);
6. Infezione attiva nota da HIV, epatite B o C;
7. Trattamento concomitante con agenti immunosoppressivi o sperimentali;
8. Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici o emorragici; incluso incidente cerebrovascolare (CVA)/ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea entro _6 mesi prima del primo trattamento in studio);

9. Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari, tra cui:

   • Infarto del miocardio o angina instabile entro _6 mesi prima del primo trattamento in studio;
   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA);
   • Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia sopraventricolare parossistica);
   • Malattia vascolare periferica> grado 3 (cioè sintomatica e interferente con le attività della vita quotidiana che richiedono riparazione o revisione);
10. Infezione attiva grave che richiede i.v. antibiotici all'arruolamento;
11. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci o eccipienti in studio (inclusi cremophor e prodotti a base di cellule ovariche di criceto);
12. Evidenza di qualsiasi altra condizione medica (come malattia psichiatrica, ulcera peptica, ecc.), esame fisico o risultati di laboratorio che possono interferire con il trattamento pianificato, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento;
13. - Precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio;
14. - Ha ricevuto la somministrazione di forti inibitori del CYP1A2 o CYP3A4 ≤7 giorni prima della prima dose di Rucaparib o ha necessità continua di questi farmaci.