Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab vs Carbo-Pacli-Beva-Rucaparib vs Carbo-Pacli-Ruca, seleccionados según el estado de HRD, en pacientes con cáncer avanzado de ovario, peritoneal primario y de las trompas de Falopio, precedido por un estudio de fase I de escalada de dosis en Ruca- Combinación Beva (MITO25)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres con edad >=18 años al momento de la inclusión en el estudio;

2. Pacientes con cáncer de ovario epitelial en estadio IIIB-C-IV de la FIGO, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio recién diagnosticado, histológicamente confirmado, seroso de alto grado, endometrioide de alto grado. Los pacientes con histología mixta (carcinosarcoma) son elegibles siempre que el tumor de alto grado represente más del 50 % de la histología total.

   Las pacientes en etapa III deberían haber tenido un intento de cirugía de reducción de masa óptima (reducción de masa por adelantado o de intervalo). Los pacientes en etapa IV deben haber tenido una biopsia y/o una cirugía de reducción de masa inicial o de intervalo;

3. Tejido tumoral de archivo disponible. En la progresión, la biopsia fresca es opcional para los pacientes que deseen enviarla;
4. Estado de rendimiento ECOG de 0-1;
5. Enfermedad medible y no medible;

6. Función renal y hepática adecuada, definida como:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 ULN institucional a menos que el paciente tenga el síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina sérica total debe ser <2 ULN para la institución AST y/o ALT ≤ 2,5 x ULN para la institución. (o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas);
   • Fosfatasa alcalina < 1,5 x ULN para la institución (si > 1,5 x ULN, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina debe ser < 1,5 ULN)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN para la institución (o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 45 ml/min/1,73 m2);

7. Función adecuada de la médula ósea, definida como:

   • Leucocitos totales 2,5 x 109/L;
   • ANC 1,5 x 109/L;
   • Recuento de plaquetas 100 x 109/L;
8. Capaz de entender y dar consentimiento informado por escrito;
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes;
2. Presencia de metástasis en el cerebro u otro sistema nervioso central, no controladas adecuadamente por el tratamiento;
3. Tratamiento previo contra el cáncer;
4. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o haberse sometido a un procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la aleatorización;

5. Otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   1. Cáncer de piel no melanoma tratado curativamente;
   2. Cáncer de mama tratado curativamente hace ≥5 años u otro tumor sólido tratado curativamente hace ≥5 años, sin evidencia de recurrencia;
   3. Cáncer de endometrio endometrioide sincrónico (excepto en estadio 1A G1/G2);
6. Infección activa conocida por VIH, hepatitis B o C;
7. Tratamiento concurrente con agentes inmunosupresores o en investigación;
8. Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos; incluyendo accidente cerebrovascular (ACV)/accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio);

9. Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, incluyendo:

   • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio;
   • insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA);
   • Arritmia cardíaca grave que requiera medicación (con la excepción de fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística);
   • Enfermedad vascular periférica > grado 3 (es decir, sintomática e que interfiere con las actividades de la vida diaria que requiere reparación o revisión);
10. Infección activa grave que requiere inyección i.v. antibióticos en el momento de la inscripción;
11. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del estudio (incluidos productos de cremophor y células de ovario de hámster);
12. Evidencia de cualquier otra condición médica (como enfermedad psiquiátrica, úlcera péptica, etc.), examen físico o hallazgos de laboratorio que puedan interferir con el tratamiento planificado, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento;
13. Gastrectomía anterior o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción del fármaco del estudio;
14. Recibió la administración de inhibidores potentes de CYP1A2 o CYP3A4 ≤7 días antes de la primera dosis de rucaparib o tiene requisitos continuos para estos medicamentos.