Programma di riabilitazione in pazienti con acromegalia

L'acromegalia è una malattia rara, cronica e invalidante di origine endocrina che causa diverse disfunzioni sistemiche debilitanti dovute all'eccessiva produzione di ormone della crescita (GH) e fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) (Gadelha et al., 2017).

Nel 98% dei casi la malattia è causata da un sporadico somatotropinoma. I somatotropinomi sporadici sono tumori di origine monoclonale; una mutazione che attiva la subunità alfa della proteina G stimolatoria (sgp) è l'alterazione genetica più comune e si trova in circa il 40% dei partecipanti. I somatrotopinomi possono essere macro- (≥1 cm) o microadenomi (

In una percentuale minore di casi (5%), la malattia può avere una natura familiare, come sindromi da neoplasia endocrina multipla di tipo 1 e tipo 4, complesso di Carney e adenoma pituitario isolato familiare (FIPA), incluso il suo sottotipo, somatotropinoma familiare isolato (IFS) (Gadelha et al., 2017; Marques et al., 2017). Ci sono segnalazioni aneddotiche della malattia causata da un sovradosaggio di GH durante il trattamento per i bambini che non producono questo ormone e negli atleti che usano il GH come farmaco per migliorare le prestazioni muscolari (Macintyre 1987; Karges et al. 2004).

L'esposizione cronica a GH e IGF-I ha ripercussioni multisistemiche, con cambiamenti nei parametri metabolici, composizione corporea, funzione cardiaca, funzione polmonare, funzione muscolare e capacità di esercizio, tra gli altri effetti (Dantas et al., 2013; Hatipoglu et al., 2014 ; Volschan et al., 2017). L'IGF-I è prodotto principalmente dal fegato (che è responsabile di circa il 75% dell'IGF-I circolante) in risposta a livelli elevati di GH e, in misura minore, alla stimolazione endocrina dell'insulina nel fegato (Aguirre et al., 2016). Inoltre, l'IGF-I fornisce un segnale di feedback inibitorio per la secrezione di GH nell'ipotalamo, stimolando la produzione di somatostatina nell'ipofisi (Ohlsson et al., 2009). L'IGF-I è anche prodotto localmente in vari tessuti corporei, comprese le cellule cartilaginee (Aguirre et al., 2016). La disponibilità di IGF-I è strettamente regolata dalle proteine ​​leganti il ​​fattore di crescita insulino-simile (IGFBP) (Rajpathak et al., 2009). Livelli elevati di IGF-I influenzano diverse vie del metabolismo, tra cui (1) competizione con l'insulina per il recettore dell'insulina, con conseguente diabete mellito; (2) ipertrofia somatica generale (ad esempio, macroglossia, cuore acromegalico, grandi reni e muscoli scheletrici voluminosi); e (3) legame al recettore del fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1R), che è un recettore della tirosina chinasi che causa la fosforilazione e l'attivazione di varie vie di segnalazione intracellulare, inclusa l'attivazione della via AKT, che si traduce nella crescita e proliferazione delle cellule somatiche (Cruzat et al., 2008; Aguirre et al., 2016; Adigun e Mesfin, 2017).

Molte delle manifestazioni cliniche dell'acromegalia sono comuni ad altre malattie più diffuse e la diagnosi è spesso ritardata di circa 8-10 anni dopo l'insorgenza dei primi segni e sintomi (Brue e Castinetti, 2016). I partecipanti adulti con acromegalia hanno le caratteristiche caratteristiche di protrusione della fronte, aumento del naso e delle labbra, accentuazione del solco naso-labiale, prognatismo e mani e piedi ingrossati (Adigun e Mesfin, 2017). L'acromegalia può portare a visceromegalia, ipertensione, aritmie, cardiomiopatia, diabete mellito, disfunzione ventilatoria, apnea notturna, artrosi e neuropatie compressive (Colaco et al., 2004; Pivonello et al., 2017). Questi partecipanti possono anche presentare affaticamento generale, mal di testa, alterazioni visive, iperidrosi, acanthosis nigricans, ipopituitarismo, iperprolattinemia, nefrocalcinosi e un'aumentata incidenza di cancro del colon e della tiroide (Tabella 1) (Colao et al., 2004). La diagnosi clinica è confermata biochimicamente da un livello elevato di IGF-I per l'età e da una concentrazione sierica nadir superiore a 1,0 μg/L dopo un test orale di tolleranza al glucosio (Katznelson et al., 2014). La valutazione del volume e dell'estensione del tumore si basa su studi di imaging mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata della sella turcica (Melmed et al., 2005). Gli obiettivi del trattamento sono correggere (o prevenire) la compressione del tumore mediante escissione, ridurre i livelli di GH e IGF-I alla normalità, controllare i sintomi, migliorare la qualità della vita e ridurre la mortalità (Cordido et al., 2013; Leopoldo et al., 2017 ). La chirurgia transfenoidale è il trattamento di scelta, con eccezioni per i partecipanti che hanno una controindicazione clinica o che rifiutano la procedura o nei casi di tumori quasi del tutto non resecabili (ad esempio, quelli con epicentro all'interno del seno cavernoso) (Katznelson et al., 2014) . Quando la chirurgia non riesce a correggere l'ipersecrezione di GH/IGF-I, è indicato il trattamento farmacologico adiuvante. Attualmente sono disponibili tre classi di farmaci per il trattamento dell'acromegalia: ligandi del recettore della somatostatina, agonisti dopaminergici e antagonisti del recettore del GH (Giustina et al., 2014, Katznelson et al., 2014). La radioterapia è attualmente proposta come trattamento di terza linea (Chanson et al., 2009; Leopoldo et al., 2017). La prognosi dell'acromegalia è migliorata negli ultimi anni. Tuttavia, anche quando i partecipanti sono guariti o la loro malattia è ben controllata, le sequele spesso rimangono (Leopoldo et al., 2017).

Esistono innumerevoli limitazioni funzionali che influenzano negativamente la capacità dei partecipanti con acromegalia di svolgere le attività della vita quotidiana (ADL) e contribuiscono al deterioramento della loro qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). Le disfunzioni che si verificano nell'acromegalia coinvolgono principalmente le ossa, le articolazioni e i muscoli, e queste strutture sono interessate nella quasi totalità dei casi (Lopes et al., 2014; Lopes et al., 2014; Mazziotti et al., 2018). Nei partecipanti con acromegalia, si verifica un danno progressivo ai sistemi articolare e muscolo-scheletrico, che causa disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, artropatia ipertrofica, condrocalcinosi, limitazioni della mobilità articolare, ginocchio varo, acroparestesie, sindrome del tunnel carpale, cifoscoliosi della colonna vertebrale toracica, claudicatio intermittens (stenosi spinale lombare) e miopatia prossimale (Colao et al., 2004; Chanson e Salenave, 2008; Pivonello et al., 2017). L'acromegalia è associata ad alterazioni significative sia della forza che della resistenza dei muscoli periferici; questi partecipanti hanno ridotto la forza muscolare nonostante la marcata ipertrofia muscolare descritta in precedenti studi sulla biopsia del muscolo scheletrico (Nagulesparen et al., 1976; Guedes da Silva et al., 2013; Lopes et al., 2015). L'artropatia acromegalica interessa sia i siti assiali che quelli periferici; il ginocchio è l'articolazione più spesso coinvolta, seguita dalle articolazioni della spalla, dell'anca, della caviglia, del gomito e della mano (Colao et al., 2004; Scacchi e Cavagnini, 2006). Di conseguenza, il dolore articolare è stato descritto fino al 90% dei partecipanti acromegalici e ha un impatto negativo sulla loro HRQoL (Crespo et al., 2017).

Nell'acromegalia, l'artropatia progredisce inesorabilmente negli stadi avanzati e imprevedibilmente in modi minori; non è influenzato dal successo del trattamento della malattia, tranne nel caso di sintomi articolari diffusi e di alcune sedi dolorose (Chanson e Salenave, 2008; Chanson et al., 2009). In termini di muscolo scheletrico, due studi recenti hanno mostrato una riduzione paradossale della massa muscolare e un aumento dell'affaticamento muscolare prossimale nei partecipanti che hanno raggiunto il controllo biochimico dell'acromegalia (Bredella et al., 2017; Füchtbauer et al., 2017). Tuttavia, a nostra conoscenza, nessuno studio controllato ha studiato gli effetti del successo del trattamento della malattia sulla funzione muscolare, come determinato dalle misure delle prestazioni del muscolo scheletrico. Dati i progressi nel trattamento dell'acromegalia, sembra opportuno valutare l'impatto di questi costosi interventi sulle prestazioni fisiche e sulle capacità funzionali nei partecipanti con diversi gradi di controllo di GH/IGF-I. Nonostante le importanti limitazioni funzionali derivanti dal coinvolgimento del sistema osteomioarticolare, i programmi riabilitativi sono attualmente consigliati per questa popolazione.

Negli ultimi anni, la HRQoL è stata considerata un fattore importante nella gestione clinica dell'acromegalia (Crespo et al., 2017). In questi per questa popolazione di pazienti, la HRQoL è compromessa anche dopo il trattamento clinico e la normalizzazione dei valori biochimici target, ovvero GH e IGF-I, il che suggerisce che dovrebbero essere cercati nuovi approcci terapeutici per migliorare la funzionalità (Geraedts et al., 2017 , Kyriakakis et al., 2017, Webb et al., 2017). Diversi ricercatori hanno ipotizzato i possibili benefici della riabilitazione ADL per questo gruppo di persone, tracciando il profilo dei cambiamenti che si verificano in questa popolazione nel corso della vita e individuando i punti più importanti e le principali carenze e disagi riportati. Tuttavia, solo due studi hanno valutato oggettivamente il contributo dell'esercizio fisico regolare alle prestazioni fisiche e cardiovascolari dei partecipanti acromegalici con l'obiettivo di caratterizzare l'importanza dell'attività fisica nei casi di menomazioni fisiche ed emotive (Hatipoglu et al., 2014; Hatipoglu et al., 2015). Nonostante questi studi, i dati sulle prestazioni fisiche nell'acromegalia sono limitati e gli approcci fisioterapici a tali disfunzioni e al loro impatto sul benessere dei partecipanti sono ancora scarsamente stabiliti (Dantas et al., 2013, Guedes da Silva et al., 2013, Lopes et al., 2015). I ricercatori ritengono che gli individui con acromegalia possano trarre beneficio da un protocollo di trattamento fisioterapico diretto al controllo delle limitazioni funzionali.