Prova di mFOLFOX6 + Trastuzumab + Avelumab negli adenocarcinomi gastrici ed esofagei

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. ECOG Performance Status di 0 o 1.
4. Adenocarcinoma dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco confermato istologicamente, con malattia non resecabile o metastatica documentata su studi di diagnostica per immagini.
5. Amplificazione di HER2 confermata dal test standard di cura del campione tumorale (3+ mediante immunoistochimica o 2+ su IHC con ISH con rapporto HER2/CEP17 ≥2).
6. Malattia misurabile radiograficamente secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione.

7. Adeguata funzione d'organo come definito nella tabella sottostante. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L OPPURE ≥ 75 x 109/L per i pazienti che hanno ricevuto il Ciclo 1 di mFOLFOX6 +/- trastuzumab prima della registrazione
   • Clearance della creatinina calcolata1 ≥ 30 mL/min OPPURE creatinina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (i soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati nonostante un livello di bilirubina totale > 1,5 mg/dL, se la loro bilirubina coniugata è < 1,5 × ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN O ≤ 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche note
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN O ≤ 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche note
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% o superiore al limite inferiore dell'intervallo normale istituzionale, qualunque sia inferiore.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. NOTA: le femmine sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
10. Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 210 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale.
11. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica per la malattia in stadio IV - TRANNE che il paziente possa aver ricevuto un ciclo di mFOLFOX6 +/- trastuzumab nelle 4 settimane precedenti la registrazione.
2. Infezione attiva che richiede terapia sistemica endovenosa.
3. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
4. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione.
5. Precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario (es. anti-CTLA-4, anti-PD-L1, anti-PD-1) o terapia diretta a HER2 (incluso trastuzumab)
6. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
7. Metastasi cerebrali non trattate o metastasi cerebrali trattate entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
8. Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.
9. Evento cardiovascolare grave entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, inclusi infarto del miocardio, ipertensione maligna, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe II di classificazione della New York Heart Association), accidente vascolare cerebrale, attacco ischemico transitorio o grave aritmia cardiaca che richiedono farmaci.
10. Storia di allotrapianto di organo o trapianto di cellule staminali allogeniche

11. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (ad esempio con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    Le eccezioni includono:

    • Soggetti con malattie endocrine stabili in terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) o soppressione ormonale.
    • Soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, iniezioni locali di steroidi o steroidi per via inalatoria o topica
    • Soggetti con vitiligine, psoriasi, sindrome di Sjogren o asma/atopia infantile risolta
12. Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
13. Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
14. Storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata.
15. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
16. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5 ≥ 3).
17. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado NCI CTCAE v5 > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
18. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con il consenso informato, l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.