Испытание mFOLFOX6 + трастузумаб + авелумаб при аденокарциномах желудка и пищевода

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
4. Гистологически подтвержденная аденокарцинома пищевода, желудочно-пищеводного перехода или желудка с нерезектабельным или метастатическим заболеванием, подтвержденным диагностическими исследованиями изображений.
5. Амплификация HER2 подтверждена стандартными испытаниями образца опухоли (3+ с помощью иммуногистохимии или 2+ с помощью IHC с ISH с соотношением HER2/CEP17 ≥2).
6. Рентгенологически измеряемое заболевание согласно RECIST 1.1 в течение 28 дней до регистрации.

7. Адекватная функция органа, как определено в таблице ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (возможно переливание)
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л ИЛИ ≥ 75 x 109/л у пациентов, получавших цикл 1 mFOLFOX6 +/- трастузумаб до регистрации
   • Расчетный клиренс креатинина1 ≥ 30 мл/мин ИЛИ креатинин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
   • Билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (Субъекты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, несмотря на общий уровень билирубина> 1,5 мг/дл, если их конъюгированный билирубин <1,5 × ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН ИЛИ ≤ 5 × ВГН у пациентов с известными метастазами в печень
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН ИЛИ ≤ 5 × ВГН у пациентов с известными метастазами в печень
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или выше нижней границы установленного нормального диапазона, в зависимости от того, что ниже.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд.
10. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 210 дней после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.
11. Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная терапия для стадии заболевания IV - ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ того, что пациент мог получить один цикл mFOLFOX6 +/- трастузумаб в течение 4 недель до регистрации.
2. Активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии.
3. Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
4. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 28 дней до регистрации.
5. Предшествующая терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (т.е. анти-CTLA-4, анти-PD-L1, анти-PD-1) или HER2-направленная терапия (включая трастузумаб)
6. Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
7. Нелеченные метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, пролеченные в течение 4 недель до включения в исследование.
8. Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
9. Серьезное сердечно-сосудистое событие в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая инфаркт миокарда, злокачественную гипертензию, тяжелую/нестабильную стенокардию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку или серьезную сердечную аритмию требующие медикаментозного лечения.
10. История аллотрансплантата органа или аллогенной трансплантации стволовых клеток

11. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами или иммунодепрессантами).

    Исключения включают:

    • Субъекты с эндокринными заболеваниями, устойчивые к заместительной терапии (например, тироксину, инсулину или физиологической заместительной терапии кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) или гормональной супрессии.
    • Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, местных инъекций стероидов или ингаляционных или местных стероидов
    • Субъекты с витилиго, псориазом, синдромом Шегрена или разрешенной детской астмой/атопией
12. Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
13. Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
14. Известный анамнез инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Субъекты с лабораторными данными об отсутствии инфекции HBV и HCV будут разрешены.
15. Вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
16. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3).
17. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v5 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
18. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать получению информированного согласия, интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.