Nivolumab e Pomalidomide nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B del sistema nervoso centrale recidivante o refrattario o linfoma primitivo diffuso vitreoretinico a grandi cellule B

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere uno dei seguenti:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B del sistema nervoso centrale (SNC) primario recidivato o refrattario (PCNSDLBCL) con lesione cerebrale >= 1 cm, o con recidiva del liquido cerebrospinale (CSF) con citologia CSF positiva, o con recidiva oculare con biopsia del tessuto oculare positiva

    • NOTA: la biopsia tissutale non è assolutamente necessaria per il tumore al cervello a meno che i risultati clinici e radiologici suggeriscano fortemente altre eziologie secondo il medico curante. La diagnosi iniziale deve essere effettuata mediante biopsia tissutale OR

  • Linfoma diffuso vitreoretinico primario a grandi cellule B (DLBCL) recidivato/refrattario con una lesione del SNC >= 1 cm, o con recidiva del liquor con citologia del liquor positiva, o con recidiva oculare con biopsia del tessuto oculare positiva. Il PVRL recidivato deve aver progredito o fallito almeno un regime sistemico

    • NOTA: i trattamenti intraoculari non sono considerati terapia sistemica
    • NOTA: in caso di recidiva nello spazio oculare o leptomeningeo, il paziente avrà bisogno di una biopsia del tessuto oculare positiva e di una biopsia CSF. Il requisito della biopsia tissutale della lesione del sistema nervoso centrale è come indicato nel punto precedente
• Il paziente è progredito dopo o non ha risposto ad almeno 1 linea di terapia sistemica (ad esempio, metotrexato ad alte dosi, regime a base di metotrexato ad alte dosi, citarabina ad alte dosi, ecc.)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 o 3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (entro =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (entro =< 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (entro =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina diretta < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (o bilirubina totale = < 3,0 x ULN con bilirubina diretta = < 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata) (entro = < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN (entro =< 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina =< 1,5 x ULN OPPURE la clearance della creatinina calcolata deve essere >= 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (entro =< 14 giorni prima della registrazione)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN OPPURE se il paziente è in terapia anticoagulante e il PT o il PTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (entro =< 14 giorni prima della registrazione)

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/ml, =< 14 giorni prima della registrazione ed entro 24 ore dall'inizio della pomalidomide. Inoltre, deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere pomalidomide. Il WOCBP deve anche acconsentire ai test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un WOCBP anche se hanno subito una vasectomia. Inoltre, le donne in età fertile (WOCBP) che ricevono nivolumab saranno istruite ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale

  • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• In grado di assumere aspirina (81 o 325 mg) al giorno o un anticoagulante (come determinato dal medico curante) come anticoagulante profilattico
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare all'istituto arruolante per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a sottoporsi a procedure di biopsia, se ritenuto necessario dal medico curante
• Disposto a essere registrato in un programma POMALYST REMS obbligatorio e disposto e in grado di soddisfare i requisiti del programma POMALYST REMS

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie concomitanti o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca)

• Altro tumore maligno attivo = < 3 anni prima della registrazione

  • ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice
  • NOTA: se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono aver ricevuto inibitori del checkpoint immunitario o terapia immunomodulatoria (IMiD) per il loro cancro
• Storia di infarto del miocardio = < 6 mesi prima della registrazione o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• Lo sviluppo dell'eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili

• Uso di corticosteroidi in assenza di edema cerebrale

  • NOTA: Se viene utilizzato un corticosteroide, deve essere utilizzato alla dose più bassa possibile per la durata più breve possibile. Sono esclusi i soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'assegnazione del trattamento
  • ECCEZIONI: gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Terapia con chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica = < 21 giorni prima della registrazione con recupero incompleto della conta ematica
• Tossicità persistenti >= grado 3 da precedente chemioterapia o terapia biologica indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento
• Storia di episodi tromboembolici =<3 mesi prima della registrazione

• Epatite attiva B o C con malattia incontrollata

  • NOTA: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. Anticorpo IgM core dell'epatite B (HBcIgM Ab), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e virus dell'epatite C (HCV) Ab (Scrn) con test Reflex sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e /o conferma di precedente infezione da HBV
• Incapacità di deglutire o compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) che precluderebbe l'uso di farmaci per via orale
• Chirurgia maggiore = <4 settimane prima della registrazione o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Classificazione III o IV della New York Heart Association

• Il paziente ha ricevuto radiazioni da solo in precedenza

  • NOTA: La radioterapia non sarebbe considerata una terapia sistemica
  • ECCEZIONE: i pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica seguita da radiazioni sarebbero ammissibili
• PCNSL con malattia sistemica
• Incapacità di sottoporsi o farsi eseguire una risonanza magnetica (MRI).