Una prova per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di 3 farmaci antimalarici contro le combinazioni di 2 farmaci antimalarici. (DeTACT-Africa)
Uno studio multicentrico randomizzato controllato di non inferiorità per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità delle terapie combinate a base di tripla artemisinina rispetto agli ACT di prima linea + placebo per il trattamento della malaria da Plasmodium falciparum non complicata in Africa
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
I soggetti saranno randomizzati fino a un massimo di quattro bracci: artemetere-lumefantrina + amodiachina, artemetere-lumefantrina + placebo, artesunato-meflochina + piperachina e artesunato-meflochina + placebo. Come misura di emergenza in caso di differenze significative nell'efficacia o nella sicurezza di una delle combinazioni testate e/o di scadenza o indisponibilità del farmaco in studio, i soggetti possono essere randomizzati a 2 bracci con una coppia ACT-TACT corrispondente, cioè con artemetere- lumefantrina + placebo o artemetere-lumefantrina + amodiachina OPPURE artesunato-meflochina + placebo o artesunato-meflochina + piperachina.
Alcuni centri possono randomizzare solo tra 2 bracci con coppie ACT-TACT corrispondenti, ad esempio artemetere-lumefantrina + placebo o artemetere-lumefantrina + amodiachina O artesunato-meflochina + placebo o artesunato-meflochina + piperachina. In Ruanda, i soggetti saranno randomizzati tra 2 bracci costituiti da artemetere-lumefantrina + placebo o artemetere-lumefantrina + amodiachina.
Nei bracci di controllo, l'ACT sarà co-confezionato con un placebo abbinato (aspetto).
In contesti a bassa trasmissione (incidenza annuale del parassita <50 per 1000 abitanti all'anno) il trattamento includerà una singola dose gametocitocida di 0,25 mg/kg di primachina come raccomandato dall'OMS per i bambini ≥10 kg. Tutte le somministrazioni di farmaci saranno osservate.
I soggetti saranno trattati in un'unità di degenza per 3 giorni e seguiti settimanalmente fino a D63. La microscopia per rilevare e quantificare la parassitemia della malaria verrà eseguita quotidianamente (più frequentemente nei pazienti con densità del parassita >5000/µL all'inclusione) durante il ricovero, in tutte le visite settimanali e non programmate. Un esame fisico e misurazioni dei segni vitali insieme a un questionario sui sintomi per la tollerabilità saranno eseguiti e registrati attraverso un metodo standardizzato al basale, giornalmente durante il ricovero e settimanalmente durante il follow-up fino a D42 e in tutte le visite non programmate. L'esame fisico, le misurazioni dei segni vitali e le valutazioni dei sintomi verranno eseguite su D49, D56 e D63 solo per i pazienti che sono parassitaemici o che riferiscono febbre o altri sintomi. Gli elettrocardiografi verranno eseguiti durante il ricovero (H0, H4, H52 o H64) e il giorno 42 del follow-up per valutare e confrontare l'effetto di ACT e TACT antimalarici sugli intervalli QT o QTc.
Il processo DeTACT-Africa è finanziato da UK Aid dall'Ufficio per gli affari esteri, il Commonwealth e lo sviluppo del governo britannico.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bobo-Dioulasso, Burkina Faso
- Institut des Sciences et Techniques (INSTech)
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Conakry, Guinea, B.P. 2649
- Centre National de Formation et de Recherche en Sante Rurale de Maferinyah
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City of Banjul
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Fajara, City of Banjul, La Gambia, 273
- MRC Unit The Gambia at LSHTM
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Niamey, Niger, BP: 13 330
- Epicentre Niger
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Kwara State
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Ilorin, Kwara State, Nigeria, 1459
- Centre for Malaria and Other Tropical Diseases (CEMTROD)
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Kinshasa, Repubblica democratica del Congo, BP 11850 Kin
- Kinshasa School of Public Health
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Kigali, Ruanda
- College of Medicine and Health Sciences, University of Rwanda
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Tanga, Tanzania
- National Institute For Medical Research (NIMR), Tanga Medical Research Centre
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschio o femmina, di età compresa tra ≥6 mesi e <12 anni (solo per Gambia, Ruanda: ≥6 mesi)
- Capacità di assumere farmaci per via orale
- Monoinfezione acuta non complicata da P. falciparum
- Parassitemia asessuale da P. falciparum: da 1.000/µL a ≤10% di parassitemia, determinata su uno striscio di sangue periferico (solo nei siti di Gambia, Ruanda: per soggetti ≥12 anni - da 1.000/µL a 200.000/µL)
- Febbre definita come temperatura timpanica ≥ 37,5°C o anamnesi di febbre nelle ultime 24 ore
- Consenso informato scritto del soggetto o del genitore/tutore in caso di bambini di età inferiore al consenso e assenso se richiesto (secondo le normative locali)
- Volontà e capacità dei soggetti o dei genitori/tutori di rispettare il protocollo di studio per la durata dello studio
Criteri di esclusione:
- Segni di malaria grave (adattati dai criteri dell'OMS)
- Pazienti che non soddisfano i criteri per la malaria grave ma con un'altra indicazione per il trattamento antimalarico parenterale a discrezione del medico curante
- Ematocrito <15% allo screening (solo per Gambia, Ruanda: per soggetti ≥12 anni - Ematocrito <20% allo screening)
- Soggetti che hanno ricevuto artemisinina o un derivato nei 7 giorni precedenti OPPURE lumefantrina o amodiachina nei 14 giorni precedenti OPPURE meflochina o piperachina nei 30 giorni precedenti
- Nei paesi applicabili: uso della chemioprofilassi stagionale contro la malaria (SMC) negli ultimi 14 giorni.
- Malattia acuta diversa dalla malaria che richiede un trattamento sistemico
- Malnutrizione acuta grave (solo in Niger - saranno esclusi solo i pazienti con malnutrizione acuta grave e complicanze che richiedono un trattamento nutrizionale ospedaliero)
- Infezione da HIV nota
- Infezione da tubercolosi nota
- Per le donne: post-menarca (solo per i siti Gambia, Rwanda: donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che allattano)
- Storia di allergia o controindicazione nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inclusi disturbi neuropsichiatrici ed epilessia
- Precedente splenectomia
- Iscrizione a DeTACT nei 3 mesi precedenti
- Partecipazione a un altro studio interventistico nei 3 mesi precedenti
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: artemetere-lumefantrina+placebo (AL+PBO)
ATTI
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AL: attualmente disponibile in compresse dispersibili contenenti 20 mg di artemetere e 120 mg di lumefantrina, in una formulazione di combinazione a dose fissa. La formulazione pediatrica in compresse dispersibili aromatizzate facilita l'uso nei bambini piccoli. La dose di artemetere-lumefantrina viene somministrata avvicinandosi agli intervalli target raccomandati dall'OMS di artemetere 5-24 mg/kg e lumefantrina 29-144 mg/kg per 3 giorni. PBO: le compresse di placebo per amodiachina sono identiche per dimensioni, forma e colore alle compresse di amodiachina. |
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Sperimentale: Artemetere-lumefantrina+amodiachina (AL+AQ)
Tripli ATTI
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AL: attualmente disponibile in compresse dispersibili contenenti 20 mg di artemetere e 120 mg di lumefantrina, in una formulazione di combinazione a dose fissa. La formulazione pediatrica in compresse dispersibili aromatizzate facilita l'uso nei bambini piccoli. La dose di artemetere-lumefantrina viene somministrata avvicinandosi agli intervalli target raccomandati dall'OMS di artemetere 5-24 mg/kg e lumefantrina 29-144 mg/kg per 3 giorni. AQ: è disponibile in compresse dispersibili da 40 mg. Il programma di trattamento basato sul peso mira a un dosaggio di circa 10 mg (4,5-15 mg)/kg/giorno di amodiachina per tre giorni. |
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Sperimentale: Artesunato-meflochina+Piperachina (AS-MQ+PPQ)
Tripli ATTI
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AS: Artesunato verrà somministrato secondo un programma di dosaggio ottimizzato utilizzando compresse da 32 o 100 mg di artesunato con un obiettivo di dosaggio di 4 mg/kg/giorno. MQ: La meflochina verrà somministrata secondo uno schema di dosaggio ottimizzato utilizzando compresse da 70 o 220 mg di meflochina cloridrato con un obiettivo di dosaggio di 8,3 mg/kg/die. PPQ: La piperachina verrà somministrata secondo un programma di dosaggio ottimizzato utilizzando compresse da 160 o 500 mg di piperachina tetrafosfato. Il trattamento basato sul peso mira a un dosaggio di circa.
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Comparatore attivo: Artesunato-meflochina+placebo (AS-MQ+PBO)
ATTI
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AS: Artesunato verrà somministrato secondo un programma di dosaggio ottimizzato utilizzando compresse da 32 o 100 mg di artesunato con un obiettivo di dosaggio di 4 mg/kg/giorno. MQ: La meflochina verrà somministrata secondo uno schema di dosaggio ottimizzato utilizzando compresse da 70 o 220 mg di meflochina cloridrato con un obiettivo di dosaggio di 8,3 mg/kg/die. PBO: le compresse di placebo per piperachina sono identiche per dimensioni, forma e colore alle compresse di piperachina. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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42 giorni Efficacia definita come risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR) corretta dalla PCR.
Lasso di tempo: 42 giorni
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42 giorni Efficacia definita come risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR) corretta dalla PCR.
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42 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione dell'emoglobina stratificata per stato/genotipo G6PD
Lasso di tempo: 28 giorni
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28 giorni
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Proporzione di soggetti che riferiscono di aver completato un ciclo completo di TACT osservato
Lasso di tempo: 3 giorni
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3 giorni
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Proporzione di soggetti che riferiscono di aver completato un ciclo completo di ACT osservato
Lasso di tempo: 3 giorni
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3 giorni
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Efficacia PCR corretta e non corretta a 63 giorni
Lasso di tempo: 63 giorni
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63 giorni
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Efficacia non corretta della PCR a 42 giorni
Lasso di tempo: 42 giorni
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42 giorni
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Emivita di clearance del parassita
Lasso di tempo: 3 giorni
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Valutato al microscopio come parametro primario per determinare la clearance del parassita
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3 giorni
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Percentuale di soggetti con parassitemia da P. falciparum rilevabile al microscopio
Lasso di tempo: Giorno 3
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Giorno 3
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Tempo di eliminazione della febbre
Lasso di tempo: 63 giorni
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tempo di scomparsa della febbre (cioè il tempo impiegato dalla temperatura timpanica per scendere sotto i 37,5 ºC)
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63 giorni
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Proporzione di soggetti con gametocitemia
Lasso di tempo: 63 giorni
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percentuale di soggetti con gametocitemia durante e dopo il trattamento stratificata per presenza di gametociti all'arruolamento
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63 giorni
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Incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: 42 giorni
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compresi marcatori di tossicità epatica, renale o del midollo osseo; cardiotossicità
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42 giorni
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Incidenza di eventi avversi gravi
Lasso di tempo: 42 giorni
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compresi marcatori di tossicità epatica, renale o del midollo osseo; cardiotossicità
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42 giorni
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Numero di eventi di cardiotossicità
Lasso di tempo: 52 o 64 ore dipende dal braccio di trattamento
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In particolare QT o intervallo QTc superiore a 500 ms al punto temporale H4 e H52/H64 e tra questi punti temporali
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52 o 64 ore dipende dal braccio di trattamento
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Proporzione di soggetti che richiedono un ritrattamento a causa del vomito
Lasso di tempo: 1 ora
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Proporzione di soggetti che hanno richiesto un ritrattamento a causa di vomito entro 1 ora dalla somministrazione dei farmaci in studio
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1 ora
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percentuale di soggetti che riferisce di aver completato un ciclo completo di TACT o ACT osservato senza revoca del consenso o esclusione dallo studio a causa di eventi avversi gravi correlati al farmaco.
Lasso di tempo: 42 giorni
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42 giorni
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Profili farmacocinetici
Lasso di tempo: 42 giorni
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inclusi Cmax e AUC) dei derivati dell'artemisinina e dei farmaci partner nei soggetti trattati con ACT e TACT in correlazione con le misure farmacodinamiche dell'efficacia del farmaco
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42 giorni
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Interazioni farmacocinetiche
Lasso di tempo: 42 giorni
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inclusi Cmax e AUC) dei derivati dell'artemisinina e dei farmaci partner nei soggetti trattati con ACT e TACT in correlazione con le misure farmacodinamiche dell'efficacia del farmaco
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42 giorni
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Livelli plasmatici dei farmaci associati
Lasso di tempo: 7 giorni
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Livelli plasmatici dei farmaci partner in correlazione con l'efficacia del trattamento e il braccio di trattamento
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7 giorni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Correlazione tra valutazioni basate su qPCR e basate su microscopia delle dinamiche di clearance del parassita
Lasso di tempo: 14 giorni
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14 giorni
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Correlazione delle metriche di clearance del parassita valutate mediante microscopia rispetto alla microscopia digitale
Lasso di tempo: 3 giorni
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3 giorni
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Confronto dell'efficacia corretta e non corretta della PCR a 63 giorni rispetto a quella a 42 giorni
Lasso di tempo: 63 giorni
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Confronto dell'efficacia corretta e non corretta della PCR a 63 giorni rispetto a 42 giorni di ACT rispetto a TACT
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63 giorni
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Proporzioni di infezioni ricorrenti
Lasso di tempo: 63 giorni
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Proporzioni di infezioni ricorrenti con parassiti portatori di mutazioni di significato funzionale noto
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63 giorni
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Proporzioni di campioni raccolti al basale con parassiti portatori di mutazioni
Lasso di tempo: linea di base
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Proporzioni di campioni raccolti al basale con parassiti portatori di mutazioni di significato funzionale o operativo noto (pfkelch13, pfcrt, pfmdr1, pfdhfr, pfdhps, pfplasmepsin2, delezioni parziali o complete di pfhrp2 e altri marcatori genetici del parassita associati alla resistenza o identificati nel corso del lo studio)
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linea di base
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Marcatori candidati di resistenza
Lasso di tempo: 63 giorni
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Candidati marcatori di resistenza identificati attraverso studi di associazione su tutto il genoma con fenotipi di sensibilità ai farmaci parassitari in vivo o in vitro
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63 giorni
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Sensibilità in vitro di P. falciparum alle artemisinine e ai farmaci partner
Lasso di tempo: 63 giorni.
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Sensibilità in vitro di P. falciparum alle artemisinine e ai farmaci partner in base ai siti di studio e al genotipo
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63 giorni.
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Accuratezza della valutazione degli SNP
Lasso di tempo: 63 giorni.
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Accuratezza della valutazione degli SNP da macchie di sangue secco rispetto al sequenziamento dell'intero genoma in campioni di sangue impoverito di leucociti
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63 giorni.
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Confronto dei modelli trascrittomici di parassiti sensibili e resistenti ai farmaci
Lasso di tempo: 63 giorni
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Confronto dei modelli trascrittomici di parassiti sensibili e resistenti ai farmaci prima del trattamento e 6, 12 e 24 ore dopo l'inizio del trattamento
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63 giorni
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Livelli di trascrizione dell'RNA che codificano per gametociti specifici maschili o femminili
Lasso di tempo: 14 giorni
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Livelli di trascrizione dell'RNA che codificano per gametociti specifici maschili o femminili all'ammissione fino al giorno 14, stratificati per la presenza di gametociti all'arruolamento
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14 giorni
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Correlazione tra il genotipo dell'ospite e la farmacocinetica e la farmacodinamica degli antimalarici.
Lasso di tempo: 42 giorni
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Genotipo dell'ospite (ad esempio, CYP2D6, CYP3A4, KCNQ1/LQT1, KCNH2/LQT2, SCN5A/LQT3)
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42 giorni
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Correlazioni tra luogo di residenza, lavoro, storia di viaggi recenti
Lasso di tempo: 63 giorni
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Correlazioni tra luogo di residenza, lavoro, storia di viaggio recente valutata tramite intervista e tabulati telefonici per identificare comportamenti e fattori di rischio associati all'infezione malarica.
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63 giorni
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Correlazione tra i titoli degli anticorpi contro gli antigeni del parassita della malaria e - efficacia definita come risposta clinica e parassitologica adeguata corretta mediante PCR (ACPR) - efficacia definita come risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR)
Lasso di tempo: 63 giorni
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63 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie trasmesse da vettori
- Malattie trasmesse dalle zanzare
- Infezioni
- Infezioni da protozoi
- Malattie parassitarie
- Malaria
- Malaria, Falciparum
- Prodotti chimici organici
- Preparati farmaceutici
- Idrocarburi
- Idrocarburi, ciclici
- Terpeni
- Idrocarburi policiclici aromatici
- Idrocarburi, aromatici
- Composti policiclici
- Prodotti chimici inorganici
- Combinazioni di droga
- Specie reattiva dell'ossigeno
- Radicali liberi
- Artemether
- Artemisinine
- Lumefantrina
- Floreni
- Sesquiterpenes
- Artemetere, combinazione di farmaci Lumefantrina
Altri numeri di identificazione dello studio
- MAL18004
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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