Sicurezza ed efficacia del blocco del nefrone diuretico orale precoce e sequenziale nell'insufficienza cardiaca acuta (SEEQUOIA-AHF)

Lo studio SEEQUOIA-AHF ha lo scopo di accertare se la somministrazione orale precoce di una combinazione di quattro diuretici con diversi siti di azione lungo segmenti sequenziali del nefrone (ad esempio, blocco sequenziale del nefrone: tubulo prossimale, ansa di Henle, tubulo distale, dotto collettore corticale ) può ottenere una maggiore riduzione del peso corporeo e un minore aumento dei valori di creatinina sierica rispetto allo standard di cura, ovvero un regime di terapia diuretica convenzionale basato su furosemide orale ad alte dosi. Per valutare l'efficacia e la sicurezza di un blocco sequenziale precoce del nefrone, l'intervento dello studio verrà avviato 24-72 ore dopo l'inizio di un trattamento basato su algoritmo con furosemide per via endovenosa ad alte dosi al momento del ricovero ospedaliero per ottenere la stabilizzazione del paziente.

Dopo 24-72 ore di trattamento basato su algoritmo con furosemide per via endovenosa ad alte dosi, i pazienti idonei saranno randomizzati al braccio di controllo (solo furosemide) o di intervento (blocco del nefrone sequenziale precoce).

Tutti i pazienti seguiranno una dieta a basso contenuto di sodio (<70 mEq/24 ore) e sarà consentito un apporto di liquidi <1 L/giorno.

Dopo la randomizzazione i pazienti verranno avviati alla terapia con diuretici orali secondo due diversi approcci, vale a dire:

1. Braccio ad alto dosaggio orale di sola furosemide Una dose orale di furosemide equivalente al doppio della dose endovenosa delle ultime 24 ore sarà somministrata in due dosi giornaliere divise.

   A meno che il valore del potassio sierico non sia superiore a 5,0 mEq/L, verranno aggiunti spironolattone orale o canrenoato di potassio; la dose verrà stabilita in base al valore della creatinina sierica Se il valore del potassio sierico è inferiore a 4,0 mEq/L verrà avviata l'integrazione di potassio per via orale o endovenosa (cloruro di potassio almeno 24 mEq/giorno)

2. Blocco del nefrone diuretico orale sequenziale precoce

   1. Furosemide Una dose orale di furosemide equivalente alla precedente dose endovenosa di 24 ore sarà somministrata in due dosi divise
   2. Metolazone. La dose sarà stabilita in base al valore della creatinina sierica
   3. Acetazolamide. La dose sarà stabilita in base al valore della creatinina sierica
   4. Spironolattone o canrenoato di potassio. A meno che il valore del potassio sierico non sia superiore a 5,0 mEq/L, verranno aggiunti spironolattone orale o canrenoato di potassio; la dose sarà stabilita in base al valore della creatinina sierica.

In entrambi i bracci, se entro le prime 48 ore dalla randomizzazione la produzione di urina è inferiore a 1,5 L/giorno e/o la diminuzione del peso corporeo è inferiore a 0,5 kg/giorno, la dose orale di furosemide sarà raddoppiata o il paziente verrà sostituito alla somministrazione endovenosa a discrezione del medico curante. Se la diuresi supera i 50 ml/Kg/die, la dose attuale di furosemide sarà dimezzata. I diuretici possono essere diminuiti o temporaneamente sospesi se c'è una diminuzione della pressione arteriosa sistolica (> 25% del valore basale) o un peggioramento della funzionalità renale (WKF, definita come un aumento del valore della creatinina sierica ≥ 0,3 mg/dL o 25% rispetto al valore basale) entro 24-48 ore) che si ritiene essere dovuto a un episodio transitorio di deplezione del volume intravascolare. Dopo che il paziente si è stabilizzato, se la congestione persiste, i diuretici saranno ripresi o le loro dosi saranno aumentate fino a quando l'equilibrio idrico del paziente non sarà stato ottimizzato. Gli investigatori possono rinunciare all'algoritmo di trattamento se ritengono che sia nell'interesse della cura del paziente.

L'endpoint primario sarà la variazione bivariata del peso corporeo e del valore della creatinina sierica a 96 ore dalla randomizzazione del paziente.

Secondo i dati dello studio di Grodin et al (J Card Fail 2016; 22:26-32), confrontando i soggetti randomizzati al trattamento diuretico step-care nello studio Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure (CARRESS-HF) con coloro che sviluppano la sindrome cardiorenale durante il trattamento standard con furosemide per via endovenosa nello studio Diuretic Optimization Strategies Evaluation Acute Heart Failure (DOSE-AHF) e nello studio Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF), la differenza media nel peso corporeo ottenuta con l'approccio orale step-care rispetto all'approccio endovenoso era di -1,2 kg, con una deviazione standard (DS) compresa tra 1,5 e 2,4 kg; la differenza media nella creatinina sierica era di -0,1 mg/dL, con una DS di 0,3 mg/dL. Pertanto, i ricercatori hanno stimato che l'arruolamento di 206 pazienti produrrebbe una potenza del 90% per rilevare una dimensione dell'effetto di 0,5 per entrambi i componenti dell'endpoint primario bivariato (1,2/2,4 Kg e 0,15/0,30 mg, rispettivamente) con un livello alfa bilaterale di 0,05.