Sicherheit und Wirksamkeit einer frühen, sequentiellen oralen diuretischen Nephronblockade bei akuter Herzinsuffizienz (SEEQUOIA-AHF)

Die SEEQUOIA-AHF-Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob die frühzeitige orale Gabe einer Kombination aus vier Diuretika mit unterschiedlichen Wirkorten entlang aufeinanderfolgender Nephronsegmente (d. h. sequentielle Nephronblockade: proximaler Tubulus, Henle-Schleife, distaler Tubulus, kortikaler Sammelkanal ) kann eine stärkere Abnahme des Körpergewichts und einen geringeren Anstieg der Serumkreatininwerte im Vergleich zur Standardbehandlung, d. h. einer konventionellen diuretischen Therapie auf der Grundlage von hochdosiertem oralem Furosemid, erreichen. Um die Wirksamkeit und Sicherheit einer frühen sequentiellen Nephronblockade zu bewerten, wird die Studienintervention 24-72 Stunden nach einer algorithmusbasierten Behandlung mit hochdosiertem intravenösem Furosemid begonnen, die zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung begonnen wurde, um eine Stabilisierung des Patienten zu erreichen.

Nach 24-72 Stunden algorithmusbasierter Behandlung mit hochdosiertem intravenösem Furosemid werden geeignete Patienten randomisiert entweder dem Kontrollarm (nur Furosemid) oder dem Interventionsarm (frühe sequentielle Nephronblockade) zugeteilt.

Alle Patienten erhalten eine natriumarme Diät (< 70 mÄq/24 Stunden) und dürfen < 1 l/Tag Flüssigkeit zu sich nehmen.

Nach der Randomisierung werden die Patienten mit einer oralen Diuretika-Therapie nach zwei verschiedenen Ansätzen begonnen, nämlich:

1. Oraler Hochdosis-Furosemid-Arm Eine orale Furosemid-Dosis, die dem Doppelten der intravenösen Dosis der letzten 24 Stunden entspricht, wird in zwei Tagesdosen aufgeteilt verabreicht.

   Sofern der Serumkaliumwert nicht höher als 5,0 mÄq/l ist, wird orales Spironolacton oder Kaliumcanrenoat hinzugefügt; Die Dosis wird basierend auf dem Serum-Kreatininwert festgelegt. Eine orale oder intravenöse Kalium-Supplementierung (Kaliumchlorid mindestens 24 mEq/Tag) wird begonnen, wenn der Serum-Kaliumwert unter 4,0 mEq/l liegt

2. Frühe sequentielle orale diuretische Nephronblockade

   1. Furosemid Eine orale Dosis von Furosemid, die der vorangegangenen 24-stündigen intravenösen Dosis entspricht, wird in zwei getrennten Dosen verabreicht
   2. Metolazon. Die Dosis wird basierend auf dem Serumkreatininwert festgelegt
   3. Acetazolamid. Die Dosis wird basierend auf dem Serumkreatininwert festgelegt
   4. Spironolacton oder Kaliumcanrenoat. Sofern der Serumkaliumwert nicht höher als 5,0 mÄq/l ist, wird orales Spironolacton oder Kaliumcanrenoat hinzugefügt; Die Dosis wird basierend auf dem Serumkreatininwert festgelegt.

Wenn in beiden Armen die Urinausscheidung innerhalb der ersten 48 Stunden seit der Randomisierung weniger als 1,5 l/Tag beträgt und/oder die Körpergewichtsabnahme weniger als 0,5 kg/Tag beträgt, wird die orale Furosemid-Dosis verdoppelt oder der Patient wird gewechselt zur intravenösen Verabreichung nach Ermessen des behandelnden Arztes. Wenn die Urinausscheidung 50 ml/kg/Tag übersteigt, wird die aktuelle Furosemid-Dosis halbiert. Diuretika können verringert oder vorübergehend abgesetzt werden, wenn ein Abfall des systolischen Blutdrucks (> 25 % des Basalwerts) oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion (WKF, definiert als Anstieg des Serum-Kreatininwerts ≥ 0,3 mg/dl oder 25 % vom Ausgangswert) auftritt innerhalb von 24-48 Stunden), die als Folge einer vorübergehenden Episode eines intravaskulären Volumenmangels empfunden wird. Nachdem sich der Patient stabilisiert hat, wird bei anhaltender Stauung wieder mit Diuretika begonnen oder deren Dosis erhöht, bis der Flüssigkeitshaushalt des Patienten optimiert ist. Prüfärzte können den Behandlungsalgorithmus ablehnen, wenn sie der Meinung sind, dass dies im Interesse der Patientenversorgung ist.

Der primäre Endpunkt ist die bivariate Veränderung des Körpergewichts und des Serumkreatininwerts 96 Stunden nach Randomisierung des Patienten.

Gemäß den Daten aus der Studie von Grodin et al. (J Card Fail 2016; 22:26-32) wurden im Rahmen der Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure (CARRESS-HF) Studienteilnehmer randomisiert einer diuretischen Step-Care-Behandlung unterzogen bei Patienten, die während der Standardbehandlung mit intravenösem Furosemid in der Diuretic Optimization Strategies Evaluation Acute Heart Failure (DOSE-AHF)-Studie und der Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF)-Studie das kardiorenale Syndrom entwickelten, wurde die mittlere Differenz des Körpergewichts erhalten mit dem oralen Step-Care-Ansatz im Vergleich zum intravenösen Ansatz betrug -1,2 kg, mit einer Standardabweichung (SD) zwischen 1,5 und 2,4 kg; die mittlere Differenz im Serumkreatinin betrug -0,1 mg/dl, mit einer Standardabweichung von 0,3 mg/dl. Daher schätzten die Forscher, dass die Aufnahme von 206 Patienten eine 90-prozentige Aussagekraft ergeben würde, um eine Effektgröße von 0,5 für jede Komponente des bivariaten primären Endpunkts (1,2/2,4 kg und 0,15/0,30 mg) mit einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05.