Säkerhet och effekt av tidig, sekventiell oral diuretikum nefronblockad vid akut hjärtsvikt (SEEQUOIA-AHF)

SEQUOIA-AHF-studien syftar till att fastställa om tidig oral administrering av en kombination av fyra diuretika med olika verkningsställen längs sekventiella nefronsegment (d.v.s. sekventiell nefronblockad: proximal tubuli, Henle-ögla, distal tubuli, kortikal samlingskanal ) kan uppnå större minskning av kroppsvikt och lägre ökning av serumkreatininvärden jämfört med standardvård, dvs. en konventionell diuretikabehandlingsregim baserad på högdos oral furosemid. För att bedöma effektiviteten och säkerheten av en tidig sekventiell nefronblockad, kommer studieinterventionen att initieras 24-72 timmar efter att en algoritmbaserad behandling med högdos intravenös furosemid påbörjats vid tidpunkten för sjukhusinläggning för att uppnå patientstabilisering.

Efter 24-72 timmars algoritmbaserad behandling med högdos intravenös furosemid kommer kvalificerade patienter att randomiseras till antingen kontrollarm (endast furosemid) eller intervention (tidig sekventiell nefronblockad).

Alla patienter kommer att få en diet med låg natriumhalt (< 70 mEq/24 timmar), och kommer att tillåtas ett vätskeintag på < 1 L/dag.

Efter randomisering kommer patienter att påbörjas med oral diuretikabehandling enligt två olika tillvägagångssätt, nämligen:

1. Arm för oral furosemid med enbart hög dos En oral dos av furosemid som motsvarar två gånger den intravenösa dosen under de senaste 24 timmarna kommer att ges i två dagliga uppdelade doser.

   Om inte serumkaliumvärdet är högre än 5,0 mEq/L, tillsätts oral spironolakton eller kaliumkanrenoat; Dosen kommer att fastställas baserat på serumkreatininvärdet Oralt eller intravenöst kaliumtillskott (kaliumklorid minst 24 mEq/dag) kommer att påbörjas om serumkaliumvärdet är lägre än 4,0 mEq/L

2. Tidig sekventiell oralt diuretisk nefronblockad

   1. Furosemid En oral dos av furosemid som motsvarar den föregående 24-timmars intravenösa dosen kommer att ges i två uppdelade doser
   2. Metolazon. Dosen kommer att fastställas baserat på serumkreatininvärdet
   3. Acetazolamid. Dosen kommer att fastställas baserat på serumkreatininvärdet
   4. Spironolakton eller kaliumkanrenoat. Om inte serumkaliumvärdet är högre än 5,0 mEq/L, tillsätts oral spironolakton eller kaliumkanrenoat; Dosen kommer att fastställas baserat på serumkreatininvärdet.

I båda armarna, om inom de första 48 timmarna efter randomiseringen är urinproduktionen lägre än 1,5 l/dag och/eller minskningen av kroppsvikten är mindre än 0,5 kg/dag, kommer den orala dosen av furosemid att fördubblas, eller så kommer patienten att bytas till intravenös administrering efter bedömning av den behandlande läkaren. Om urinproduktionen överstiger 50 ml/kg/dag kommer nuvarande furosemiddos att halveras. Diuretika kan minskas eller tillfälligt avbrytas om det finns en sänkning av systoliskt blodtryck (> 25 % av basalvärdet) eller försämrad njurfunktion (WKF, definierad som en ökning av serumkreatininvärdet ≥ 0,3 mg/dL eller 25 % från utgångsvärdet inom 24-48 timmar) som upplevs bero på en övergående episod av intravaskulär volymutarmning. Efter att patienten har stabiliserats, om trängsel kvarstår, kommer diuretika att återupptas eller deras doser kommer att ökas tills patientens vätskebalans har optimerats. Utredarna kan välja bort behandlingsalgoritmen om de anser att det ligger i patientvårdens intresse.

Det primära effektmåttet kommer att vara den bivariata förändringen i kroppsvikt och serumkreatininvärde 96 timmar sedan patientens randomisering.

Enligt data från studien av Grodin et al (J Card Fail 2016; 22:26-32), som jämförde försökspersoner randomiserade till diuretikabehandling med stegvis behandling i studien Cardiorenal Rescue in Acute Decompensated Heart Failure (CARRESS-HF) med de som utvecklar det kardiorenala syndromet under standardbehandling med intravenös furosemid i studien Diuretic Optimization Strategies Evaluation Acute Heart Failure (DOSE-AHF) och Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF), den genomsnittliga skillnaden i erhållen kroppsvikt med stegvis behandling var den orala metoden kontra den intravenösa metoden -1,2 kg, med en standardavvikelse (SD) som sträckte sig mellan 1,5 och 2,4 kg; medelskillnaden i serumkreatinin var -0,1 mg/dL, med ett SD på 0,3 mg/dL. Sålunda uppskattade utredarna att inskrivningen av 206 patienter skulle ge 90 % kraft att detektera en effektstorlek på 0,5 för endera komponenten av den bivariata primära endpointen (1,2/2,4) Kg och 0,15/0,30 mg) med en dubbelsidig alfanivå på 0,05.