Prova di Ixazomib per il sarcoma di Kaposi

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• - I partecipanti devono avere un sarcoma cutaneo di Kaposi confermato istologicamente o citologicamente. I partecipanti devono avere una malattia misurabile con un minimo di cinque lesioni marker cutanee KS misurabili bidimensionalmente. Se sono disponibili meno di cinque lesioni marker misurabili bidimensionalmente, l'area totale della lesione(i) marker deve essere >= 700 mm^2

• I partecipanti devono avere la documentazione dello stato di HIV. Se HIV negativo, documentazione di un test rapido HIV negativo entro 21 giorni prima dell'arruolamento. Se HIV positivo, documentazione dell'infezione da HIV-1 mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario autorizzato
  • Documentazione della ricezione della terapia antiretrovirale (ART) (almeno due diversi farmaci che non costituiscono una prescrizione per la profilassi pre-esposizione [PrEP]) da parte di un operatore sanitario autorizzato. La documentazione può essere un record di una prescrizione ART nella cartella clinica del partecipante, una prescrizione scritta a nome del partecipante per ART o flaconi di pillole per ART con un'etichetta che mostra il nome del partecipante
  • Rilevamento dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 mediante un test autorizzato dell'RNA dell'HIV-1 che dimostri > 1000 copie di RNA/mL

  • Qualsiasi saggio autorizzato per lo screening dell'HIV e/o della combinazione anticorpo/antigene dell'HIV confermato da un secondo test dell'HIV autorizzato come una conferma Western blot dell'HIV-1 o un test rapido Multispot HIV-1/HIV-2 o un test per l'anticorpo dell'HIV HIV-1/HIV- 2 Saggio di differenziazione

    • Nota: il termine "autorizzato" si riferisce a un kit che è stato certificato o concesso in licenza da un organismo di supervisione all'interno del paese partecipante e convalidato internamente (ad es., United States [U.S.] Food and Drug Administration [FDA]). Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un test dell'interazione extracellulare (E/CIA) basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. blot o una carica virale plasmatica di HIV-1 RNA
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.000/mm^3 (entro 21 giorni prima dell'arruolamento)
• Emoglobina: > 8 g/dL (entro 21 giorni prima dell'arruolamento)
• Piastrine: >= 75.000/mm^3 (entro 21 giorni prima dell'arruolamento). Le trasfusioni di piastrine per aiutare i partecipanti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio

• Bilirubina totale = <1,5 x il limite superiore del range normale (ULN) (entro 21 giorni prima dell'arruolamento)

  • Se si ritiene che la bilirubina elevata sia secondaria alla terapia con indinavir o atazanavir, i soggetti saranno ammessi al protocollo senza alcun limite sulla bilirubina totale se la bilirubina diretta è normale

• Creatinina:

  • Livelli di creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali; oppure, clearance della creatinina >= 30 ml/min (come calcolato secondo l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 21 giorni prima dell'arruolamento)
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Per essere idonei a questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore entro 6 mesi prima dell'iscrizione
• Ixazomib può causare danni al feto. Per questo motivo e poiché gli inibitori del proteasoma così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite e un altro metodo come la contraccezione ormonale contemporaneamente; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di ixazomib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione o astenersi dal contatto eterosessuale prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di ixazomib
• Se HIV positivo, i partecipanti devono essere stati in terapia antiretrovirale (ART) con una risposta antivirale ottimale per almeno 12 settimane. I regimi ART a tre farmaci che includono un inibitore della proteasi o un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa sono accettabili, così come il regime ART iniettabile recentemente approvato dalla FDA, cabotegravir con rilpivirina. Ulteriori regimi appropriati nella gestione dell'HIV come specificato in https://clinicalinfo.hiv.gov/ sono accettabili purché non includano induttori del CYP3A4 moderati o forti. Sono consentite modifiche della terapia antiretrovirale nelle 12 settimane precedenti per motivi di tossicità/convenienza (a condizione che i partecipanti siano in regime stabile per 4 settimane come da Sezione 3.1.11). Tuttavia, se i cambiamenti nella terapia anti-HIV sono dovuti a un controllo inadeguato dell'HIV e si sono verificati entro i 3 mesi precedenti il ​​consenso del protocollo, il paziente non è idoneo fino a 12 settimane dopo il raggiungimento del controllo ottimale.
• Se HIV positivo, deve essere in terapia antiretrovirale STABILE da almeno 4 settimane. Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) efavirenz ed etravirina sono induttori moderati del CYP3A4 che riducono l'esposizione a ixazomib e sono pertanto vietati. I potenziali partecipanti che richiedono il cambiamento della terapia antiretrovirale per evitare induttori del CYP3A4 da moderati a forti o per perseguire una migliore gestione dell'HIV con un regime antiretrovirale alternativo devono rinviare l'arruolamento fino al completamento di 4 settimane del nuovo regime ART. Non dovrebbe esserci alcuna intenzione di modificare il regime per la durata dello studio.

• I partecipanti HIV positivi non devono mostrare un recente miglioramento del KS sulla sola ART che possa confondere la valutazione della risposta, entro i seguenti parametri:

  • Se in ART da 12 a 24 settimane, i partecipanti devono mostrare un carico di malattia che richiede un ulteriore trattamento sistemico diretto a KS (es. malattia cutanea avanzata, presenza di linfedema o malattia viscerale asintomatica, lesioni dolorose) o evidenza di progressione del SK:
  • cioè qualsiasi nuova lesione(i);
  • diffusione delle lesioni di qualsiasi grado misurabile;
  • sviluppo di ulcerazione;
  • peggioramento dell'edema documentato dalla misura della circonferenza dell'arto o del corpo;
  • aumento di sintomi come il dolore, compreso l'impatto psicologico negativo;
  • qualsiasi grado di peggioramento della malattia mediante imaging che indurrebbe la valutazione di esperti a raccomandare un ulteriore trattamento sistemico con ritardo
  • Se in ART per> 24 settimane, non deve mostrare alcuna evidenza di regressione nelle ultime 8 settimane
• I pazienti che hanno lesioni KS attive residue (non semplicemente effetto tatuaggio) dopo aver ricevuto una recente terapia diretta a KS sono idonei a partecipare anche se non vi è stata alcuna progressione dell'intervallo dal completamento della terapia purché: (1) il grado di malattia residua meriti sistemica terapia (es. malattia cutanea avanzata, presenza di linfedema o malattia viscerale asintomatica, lesioni dolorose)); e (2) sono trascorse almeno 4 settimane dal ricevimento della più recente terapia diretta a KS.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ixazomib o altri agenti utilizzati nello studio
• Il trattamento sistemico cronico con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o l'uso dell'erba di San Giovanni non è consentito. I pazienti che fanno uso cronico di forti induttori del CYP3A devono sospendere 14 giorni prima di ricevere il trattamento con ixazomib. Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva; condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio. Ciò include le infezioni che richiedono una terapia antibiotica sistemica o altre infezioni gravi entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio, ma esclude la terapia antibiotica in corso per la profilassi delle infezioni opportunistiche (OI)
• - Partecipanti con un secondo tumore maligno precedente o concomitante che ha una storia naturale o un regime di trattamento che ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché si prevede che ixazomib possa causare danni al feto se usato durante la gravidanza. Non è noto se ixazomib venga escreto nel latte materno, ma a causa della possibilità di gravi eventi avversi in un lattante, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ixazomib
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• - Partecipanti che non si sono ripresi da altri eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residua> grado 1), esclusa l'alopecia
• - Partecipanti sieropositivi per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Tutti i partecipanti dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite B. I partecipanti con infezione risolta (ad es. i partecipanti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B (anti-HBs) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR) dell'HBV desossiribonucleico livelli di acido (DNA). I partecipanti che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i partecipanti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV) (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per il DNA dell'HBV mediante PCR
• I partecipanti con diagnosi di epatite C che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C, indipendentemente dal fatto che il livello di RNA dell'epatite C sia misurabile o meno, non devono avere evidenza di cirrosi e devono sottoporsi a test di funzionalità epatica conformi ai criteri di inclusione del protocollo
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib inclusa la difficoltà a deglutire
• Partecipanti con neuropatia periferica di grado 2 o superiore (ovvero neuropatia dolorosa) all'esame clinico durante il periodo di screening
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Partecipanti con sarcoma di Kaposi viscerale sintomatico
• - Partecipanti che hanno avuto un precedente trattamento del sarcoma di Kaposi con un inibitore del proteasoma negli ultimi 2 anni o con ixazomib in qualsiasi momento.