STUDIO DI PF-06882961 IN PARTECIPANTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO 2 CON VARI GRADI DI COMPROMESSI RENALI E PARTECIPANTI SENZA COMPROMESSI RENALI

Criterio di inclusione:

• Funzionalità renale stabile (per i partecipanti non in dialisi) definita come differenza ≤25% tra 2 misurazioni di eGFR (come calcolato dal laboratorio centrale identificato dallo sponsor utilizzando l'equazione CKD-EPI)1 ottenute alle visite di screening S1 e S2. La media dei 2 valori di eGFR ottenuti da S1 e S2 verrà utilizzata per l'arruolamento nello studio e l'assegnazione al gruppo di funzionalità renale appropriato. Nota: i partecipanti in dialisi verranno inseriti nel Gruppo 5 indipendentemente dall'eGFR da S1 e S2 (S2 è facoltativo solo per i partecipanti in dialisi).
• I partecipanti di sesso maschile e femminile devono avere almeno 18 anni di età inclusi al momento della firma del documento di consenso informato (ICD).
• - Partecipanti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e altre procedure dello studio, inclusa la capacità di eseguire l'automonitoraggio della glicemia con una frequenza ritenuta appropriata dallo sperimentatore.
• Indice di massa corporea (BMI) ≥18,0 kg/m2 e <45,4 kg/m2; e un peso corporeo totale> 50 kg (110 libbre).
• In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICD e nel presente protocollo.

Criteri di inclusione aggiuntivi per partecipanti sani con renale normale

Funzione (Gruppo 1):

• Nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da un'anamnesi medica dettagliata, esame fisico completo, inclusa la misurazione della pressione sanguigna (PA) e della frequenza cardiaca, ECG standard a 12 derivazioni e test clinici di laboratorio.
• Funzionalità renale normale (eGFR medio ≥90 mL/min) basata su una media delle misurazioni delle visite di screening S1 e S2.

• Demograficamente paragonabile ai partecipanti con funzionalità renale compromessa:

  1. Un peso corporeo entro ±15 kg dal peso corporeo medio dei gruppi con compromissione renale (Gruppi 3, 4 e 5), come fornito dallo sponsor;
  2. Un'età entro ±10 anni dall'età media dei gruppi di compromissione renale raggruppati (Gruppi 3, 4 e 5), come fornito dallo sponsor;

  3. Verranno fatti tentativi per garantire che la distribuzione da maschi a femmine nel gruppo 1 sia paragonabile a quella nei gruppi con compromissione renale (coorti 3, 4 e 5).

     Ulteriori criteri di inclusione per i partecipanti con T2DM con renale normale

     Funzione (Gruppo 2):

• Una precedente diagnosi di T2DM con un HbA1c ≥6% e ≤10,5%, alla visita di screening S1, confermata da una singola ripetizione, se ritenuto necessario.
• Funzionalità renale normale (eGFR medio ≥90 mL/min) basata su una media delle misurazioni delle visite di screening S1 e S2.
• Farmaci precedenti/concomitanti vietati.

• Demograficamente paragonabile ai partecipanti con funzionalità renale compromessa:

  1. Un peso corporeo entro ±15 kg dal peso corporeo medio dei gruppi con compromissione renale (Gruppi 3, 4 e 5), come fornito dallo sponsor;
  2. Un'età entro ±10 anni dall'età media dei gruppi di compromissione renale raggruppati (Gruppi 3, 4 e 5), come fornito dallo sponsor;
  3. Verranno fatti tentativi per garantire che la distribuzione da maschi a femmine nel gruppo 2 sia paragonabile a quella nei gruppi con compromissione renale (coorti 3, 4 e 5).

Ulteriori criteri di inclusione per i partecipanti con T2DM con funzionalità renale compromessa (gruppi 3-5):

• Una precedente diagnosi di T2DM con un HbA1c ≥6% e ≤10,5%, alla visita di screening S1, confermata da una singola ripetizione, se ritenuto necessario.
• Soddisfare i criteri eGFR elencati per i Gruppi 3, 4 o 5 (per i partecipanti non in dialisi) nella Tabella 1 sulla base di una media delle misurazioni delle visite di screening S1 e S2.
• Farmaci concomitanti stabili, come definiti nella Sezione 6.5, per la gestione delle condizioni mediche rilevanti per la storia medica di un singolo partecipante. I partecipanti che ricevono farmaci/trattamenti concomitanti fluttuanti possono essere presi in considerazione, caso per caso con il contributo dello sponsor, se la malattia di base è stabile.
• Per i partecipanti del Gruppo 5 solo in dialisi, i partecipanti devono aver richiesto l'emodialisi per almeno 6 settimane e hanno bisogno di sessioni di dialisi 3 volte a settimana

Criteri di esclusione:

• Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione dell'IP o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, nel giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco (p. es., precedente intervento di chirurgia bariatrica, gastrectomia o qualsiasi area di resezione intestinale, malattia infiammatoria intestinale attiva o insufficienza pancreatica). NOTA: i soggetti sottoposti a colecistectomia e/o appendicectomia sono eleggibili per questo studio purché l'intervento chirurgico sia avvenuto più di 6 mesi prima dello Screening;
• Qualsiasi tumore maligno non considerato guarito (tranne il carcinoma basocellulare e il carcinoma a cellule squamose della pelle); un partecipante è considerato guarito se non ci sono state prove di recidiva del cancro nei 5 anni precedenti.
• - Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) o partecipanti con sospetto MTC secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Storia di pancreatite cronica o acuta entro 5 anni.
• Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o forme secondarie di diabete.
• Storia di chetoacidosi diabetica.
• Storia di infarto del miocardio, angina instabile, rivascolarizzazione arteriosa, ictus, insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV della New York Heart Association o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi dalla visita di screening S1.
• Incontinenza urinaria.
• Partecipanti con malattia renale acuta.
• Destinatari di allotrapianto renale.
• - Partecipanti con altre malattie clinicamente significative, a giudizio dello sperimentatore che possono influenzare la sicurezza del partecipante o che possono influenzare la farmacocinetica di PF 06882961.
• Farmaci precedenti/concomitanti vietati.
• Conformità con i dettagli relativi ai farmaci proibiti precedenti/concomitanti.
• Precedente somministrazione con un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come determinato dal requisito locale) o 5 emivite precedenti la prima dose di IP utilizzato in questo studio (a seconda di quale sia il più lungo).
• Precedente partecipazione nota a uno studio che coinvolge PF 06882961 o nota ipersensibilità o intolleranza a un agonista del GLP-1R.
• Screening standard dell'ECG a 12 derivazioni che dimostra un'anomalia clinicamente rilevante che richiede un'ulteriore valutazione o intervento diagnostico (p. es., nuova aritmia clinicamente rilevante, disturbo della conduzione, reperti suggestivi di ischemia). Un potenziale partecipante il cui ECG pre-dose (il giorno 1, 0 ore) dimostra un'anomalia clinicamente rilevante che richiede un'ulteriore valutazione diagnostica o intervento sarà considerato un errore dello schermo.
• Un test COVID-19 positivo nel periodo di screening.
• Un test antidroga sulle urine positivo (o altro tipo di test antidroga nei partecipanti anurici solo in dialisi).

• - Partecipanti con QUALUNQUE delle seguenti anomalie nei test di laboratorio clinici durante lo screening, valutate dal laboratorio centrale specifico dello studio e confermate da un singolo test ripetuto, se ritenuto necessario:

  • Livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥2 × limite superiore della norma (ULN);

  • Livello di bilirubina totale ≥1,5 × ULN; i partecipanti con una storia di sindrome di Gilbert possono avere la bilirubina diretta misurata e sarebbero idonei per questo studio a condizione che il livello di bilirubina diretta sia ≤ ULN.
  • Peptide C a digiuno <0,8 ng/mL.
  • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) >270 mg/dL (15 mmol/L) allo screening (S1).
• Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per partecipanti di sesso femminile o 14 drink/settimana per partecipanti di sesso maschile (1 drink = 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 1,5 once [45 ml] di superalcolici) entro 6 mesi prima dello screening.
• Donazione di sangue (escluse le donazioni di plasma) di circa 1 pinta (500 ml) o più entro 60 giorni prima della somministrazione.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina solo se si prevede che l'eparina irrighi i cateteri endovenosi.

Criteri di esclusione aggiuntivi per partecipanti sani con renale normale

Funzione (Gruppo 1):

- Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica clinicamente significativa (incluse allergie ai farmaci clinicamente rilevanti e significative, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione) .

• Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica e integratori dietetici ed erboristici entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose di IP). In via eccezionale, l'ibuprofene o il paracetamolo possono essere utilizzati a dosi ≤1 g/die. L'uso limitato di farmaci non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene possano influire sulla sicurezza dei partecipanti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello sponsor.
• Screening della pressione arteriosa sistolica (SBP) in posizione seduta >140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica (DBP) >90 mmHg, dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la PAS è >140 mmHg o la PAD >90 mmHg, la PA deve essere ripetuta altre 2 volte e la media dei 3 valori PA deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante.
• - Partecipanti con QUALUNQUE delle seguenti anomalie nei test di laboratorio clinici durante lo screening, valutate dal laboratorio centrale specifico dello studio e confermate da un singolo test ripetuto, se ritenuto necessario:

HbA1c ≥6,0% alla visita di screening S1; FPG ≥126 mg/dL allo screening (S1); Livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥1,5 × limite superiore della norma (ULN). Ulteriori criteri di esclusione per i partecipanti T2DM con renale normale

Funzione (Gruppo 2):

- Allo screening, pressione arteriosa sistolica (SBP) da seduti ≥160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥105 mm Hg dopo ≥5 minuti di riposo seduto, con una singola ripetizione consentita per valutare l'idoneità, se necessario, a ciascuno di queste 2 visite.

Ulteriori criteri di esclusione per i partecipanti con T2DM con compromissione renale

Solo funzione (gruppi 3-5):

- Allo screening, ipertensione persistente grave e incontrollata; ad esempio: pressione arteriosa sistolica da seduti (SBP) ≥180 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥105 mm Hg dopo ≥5 minuti di riposo seduto, con una singola ripetizione consentita per valutare l'idoneità, se necessario, a ciascuno di questi 2 visite: per i soggetti con PAS ≥160 mm Hg o PAD ≥100 mm Hg, il periodo tra lo Screening e il Giorno 1 deve essere utilizzato per affinare le dosi degli agenti utilizzati per la gestione della pressione arteriosa con l'obiettivo di avere una PA stabile il Giorno 1;.

- Solo per i partecipanti al gruppo 5 in dialisi: instabilità emodinamica durante o alla conclusione della dialisi durante le 2 settimane precedenti la somministrazione, come contrassegnata da ipotensione sintomatica.

Criteri per il dosaggio il giorno 1

I partecipanti passeranno al dosaggio il giorno 1 a condizione che abbiano soddisfatto tutti i seguenti criteri:

• Nelle donne in età fertile, il test di gravidanza sulle urine al giorno -1 è negativo;
• Solo coorte 1 e coorte 2: è necessario ottenere l'approvazione dello sponsor prima di procedere con il dosaggio dei partecipanti nella coorte 1 o nella coorte 2;
• Solo coorti 2-5: i partecipanti devono avere la misurazione il giorno 1 di SBP <160 mm Hg e DBP <100 mm Hg; È consentita una singola valutazione ripetuta, per confermare che il criterio di cui sopra è soddisfatto [e in tali casi, la valutazione ripetuta prevale sui risultati iniziali].