ИССЛЕДОВАНИЕ PF-06882961 У УЧАСТНИКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК И УЧАСТНИКОВ БЕЗ ПОЧЕЧНОГО ПОРАЖЕНИЯ

Критерии включения:

• Стабильная функция почек (для участников, не находящихся на диализе), определяемая как разница ≤25% между 2 измерениями рСКФ (рассчитанной центральной лабораторией, назначенной спонсором, с использованием уравнения CKD-EPI)1, полученной во время скрининговых визитов S1 и S2. Среднее значение двух значений рСКФ, полученных для S1 и S2, будет использоваться для включения в исследование и распределения по соответствующей группе функции почек. Примечание: участники на диализе будут помещены в группу 5 независимо от рСКФ из S1 и S2 (S2 является необязательным только для участников диализа).
• Участники мужского и женского пола должны быть старше 18 лет включительно на момент подписания документа об информированном согласии (ICD).
• Участники, которые желают и могут соблюдать все запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы, соображения образа жизни и другие процедуры исследования, включая возможность выполнять самоконтроль уровня глюкозы в крови с частотой, которую исследователь считает подходящей.
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥18,0 кг/м2 и <45,4 кг/м2; и общая масса тела> 50 кг (110 фунтов).
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКБ и в настоящем протоколе.

Дополнительные критерии включения для здоровых участников с нормальной функцией почек

Функция (группа 1):

• Отсутствие клинически значимых аномалий, выявленных на основании подробного анамнеза, полного физикального обследования, включая измерение артериального давления (АД) и частоты пульса, стандартную ЭКГ в 12 отведениях и клинические лабораторные тесты.
• Нормальная функция почек (средняя рСКФ ≥90 мл/мин) на основе среднего значения показателей, полученных во время скрининговых посещений S1 и S2.

• Демографически сопоставимы с участниками с нарушением функции почек:

  1. Масса тела в пределах ±15 кг от средней массы тела объединенных групп с почечной недостаточностью (группы 3, 4 и 5), как указано спонсором;
  2. Возраст в пределах ±10 лет от среднего возраста объединенных групп с почечной недостаточностью (группы 3, 4 и 5), как указано спонсором;

  3. Будут предприняты попытки обеспечить, чтобы распределение мужчин и женщин в группе 1 было сопоставимо с распределением в объединенных группах с почечной недостаточностью (группы 3, 4 и 5).

     Дополнительные критерии включения для участников с СД2 с нормальной функцией почек

     Функция (группа 2):

• Предварительный диагноз СД2 с HbA1c ≥6% и ≤10,5% на скрининговом визите S1, подтвержденный однократным повторением, если это будет сочтено необходимым.
• Нормальная функция почек (средняя рСКФ ≥90 мл/мин) на основе среднего значения показателей, полученных во время скрининговых посещений S1 и S2.
• Запрещенные предшествующие/сопутствующие препараты.

• Демографически сопоставимы с участниками с нарушением функции почек:

  1. Масса тела в пределах ±15 кг от средней массы тела объединенных групп с почечной недостаточностью (группы 3, 4 и 5), как указано спонсором;
  2. Возраст в пределах ±10 лет от среднего возраста объединенных групп с почечной недостаточностью (группы 3, 4 и 5), как указано спонсором;
  3. Будут предприняты попытки обеспечить, чтобы распределение мужчин и женщин в группе 2 было сопоставимо с распределением в объединенных группах с почечной недостаточностью (группы 3, 4 и 5).

Дополнительные критерии включения для участников с СД2 с нарушением функции почек (группы 3-5):

• Предварительный диагноз СД2 с HbA1c ≥6% и ≤10,5% на скрининговом визите S1, подтвержденный однократным повторением, если это будет сочтено необходимым.
• Соответствуют критериям рСКФ, перечисленным для групп 3, 4 или 5 (для участников, не находящихся на диализе) в таблице 1, на основе среднего показателя по результатам скрининговых посещений S1 и S2.
• Стабильные сопутствующие препараты, как определено в Разделе 6.5, для лечения заболеваний, имеющих отношение к истории болезни отдельного участника. Участники, получающие колеблющиеся сопутствующие лекарства/лечение, могут быть рассмотрены в каждом конкретном случае при участии спонсора, если основное заболевание стабильно.
• Для участников группы 5, находящихся только на диализе, участники должны находиться на гемодиализе в течение не менее 6 недель и нуждаться в сеансах диализа 3 раза в неделю.

Критерий исключения:

• Другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением IP, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, в по мнению исследователя, сделает участника неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Любое состояние, которое может повлиять на всасывание лекарственного средства (например, предшествующая бариатрическая хирургия, гастрэктомия или любая резекция кишечника, активное воспалительное заболевание кишечника или недостаточность поджелудочной железы). ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты, перенесшие холецистэктомию и/или аппендэктомию, имеют право на участие в этом исследовании, если операция была проведена более чем за 6 месяцев до скрининга;
• Любое злокачественное новообразование, не считающееся излеченным (кроме базально-клеточного рака и плоскоклеточного рака кожи); участник считается излеченным, если в предыдущие 5 лет не было признаков рецидива рака.
• Медуллярная карцинома щитовидной железы (MTC) или синдром множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN2) в личном или семейном анамнезе или у участников с подозрением на MTC по заключению исследователя.
• История хронического или острого панкреатита в течение 5 лет.
• Диагностика сахарного диабета 1 типа или вторичных форм диабета.
• Диабетический кетоацидоз в анамнезе.
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, реваскуляризация артерий, инсульт, сердечная недостаточность функционального класса II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или транзиторная ишемическая атака в течение 3 месяцев после скринингового визита S1.
• Недержание мочи.
• Участники с острой почечной недостаточностью.
• Реципиенты почечного аллотрансплантата.
• Участники с другим клинически значимым заболеванием, которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность участника или может повлиять на ФК PF 06882961.
• Запрещенные предшествующие/сопутствующие препараты.
• Соблюдение сведений о запрещенных предшествующих/сопутствующих лекарствах.
• Предыдущее введение исследуемого препарата в течение 30 дней (или в соответствии с местными требованиями) или 5 периодов полувыведения, предшествующих первой внутрибрюшинной дозе, используемой в этом исследовании (в зависимости от того, что дольше).
• Известное предварительное участие в исследовании с участием PF 06882961 или известная гиперчувствительность или непереносимость агониста GLP-1R.
• Скрининговая стандартная ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая клинически значимую аномалию, требующую дальнейшей диагностической оценки или вмешательства (например, новая клинически значимая аритмия, нарушение проводимости, признаки, указывающие на ишемию). Потенциальный участник, чья ЭКГ до введения дозы (в день 1, 0 час) демонстрирует клинически значимую аномалию, которая требует дальнейшей диагностической оценки или вмешательства, будет считаться неудачником скрининга.
• Положительный тест на COVID-19 в период скрининга.
• Положительный тест мочи на наркотики (или другой тип теста на наркотики только у участников с анурией, находящихся на диализе).

• Участники с ЛЮБОЙ из следующих аномалий в клинических лабораторных тестах при скрининге, оцененных центральной лабораторией конкретного исследования и подтвержденных однократным повторным тестом, если это будет сочтено необходимым:

  • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥2 × верхний предел нормы (ВГН);

  • Уровень общего билирубина ≥1,5 × ВГН; у участников с синдромом Жильбера в анамнезе может быть измерен прямой билирубин, и они будут иметь право на участие в этом исследовании при условии, что уровень прямого билирубина ≤ ВГН.
  • C-пептид натощак <0,8 нг/мл.
  • Глюкоза плазмы натощак (ГПН) > 270 мг/дл (15 ммоль/л) при скрининге (S1).
• История регулярного употребления алкоголя, превышающая 7 порций в неделю для участников женского пола или 14 порций в неделю для участников-мужчин (1 порция = 5 унций [150 мл] вина или 12 унций [360 мл] пива или 1,5 унций [45 мл] алкоголя. крепких напитков) в течение 6 месяцев до скрининга.
• Сдача крови (за исключением донорства плазмы) объемом примерно 1 пинта (500 мл) или более в течение 60 дней до дозирования.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении только в том случае, если гепарин планируется промывать внутривенные катетеры.

Дополнительные критерии исключения для здоровых участников с нормальной функцией почек

Функция (группа 1):

- Доказательства или история клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, печеночных, психических, неврологических или аллергических заболеваний (включая клинически значимые и значимые лекарственные аллергии, но исключая невылеченные, бессимптомные, сезонные аллергии во время дозирования) .

• Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, диетических и травяных добавок в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы внутрибрюшинного введения). В виде исключения можно использовать ибупрофен или ацетаминофен в дозах ≤1 г/сут. Ограниченное использование безрецептурных лекарств, которые, как считается, не влияют на безопасность участников или общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае после одобрения спонсором.
• Скрининг систолического артериального давления (САД) в положении сидя (САД) > 140 мм рт. ст. или диастолического артериального давления (ДАД) > 90 мм рт. ст. после не менее 5 минут отдыха на спине. Если САД> 140 мм рт. ст. или ДАД> 90 мм рт. ст., АД следует повторить еще 2 раза, а среднее из 3 значений АД следует использовать для определения приемлемости участника.
• Участники с ЛЮБОЙ из следующих аномалий в клинических лабораторных тестах при скрининге, оцененных центральной лабораторией конкретного исследования и подтвержденных однократным повторным тестом, если это будет сочтено необходимым:

HbA1c ≥6,0% на скрининговом визите S1; ГПН ≥126 мг/дл при скрининге (S1); Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥1,5 × верхний предел нормы (ВГН). Дополнительные критерии исключения для участников с СД2 с нормальной функцией почек

Функция (группа 2):

- При скрининге систолическое артериальное давление (САД) в положении сидя (САД) ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥105 мм рт. эти 2 визита.

Дополнительные критерии исключения для участников с СД2 с почечной недостаточностью

Только функция (группы 3-5):

- При скрининге - стойкая тяжелая, неконтролируемая артериальная гипертензия; например: систолическое артериальное давление (САД) в положении сидя ≥180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥105 мм рт. ст. после ≥5 минут отдыха в положении сидя, с однократным повторением для оценки пригодности, если необходимо, в каждом из этих случаев. 2 визита: для субъектов с САД ≥160 мм рт.ст. или ДАД ≥100 мм рт.ст. период между скринингом и 1-м днем ​​необходимо использовать для уточнения доз препаратов, используемых для контроля артериального давления, с целью достижения стабильного АД в день. 1;

- Только для участников группы 5 на диализе: гемодинамическая нестабильность во время или по окончании диализа в течение 2 недель до введения дозы, что проявляется симптоматической гипотензией.

Критерии дозирования в 1-й день

Участники перейдут к дозированию в День 1 при условии, что они удовлетворяют всем следующим критериям:

• У женщин детородного возраста анализ мочи на беременность в День -1 отрицательный;
• Только когорта 1 и когорта 2: прежде чем приступить к дозированию участников когорты 1 или когорты 2, необходимо получить одобрение спонсора;
• Только когорты 2-5: участники должны пройти измерения в день 1 САД <160 мм рт.ст. и ДАД <100 мм рт.ст.; Допускается однократная повторная оценка для подтверждения того, что вышеуказанный критерий соблюдается [и в таких случаях повторная оценка имеет приоритет над первоначальными результатами].