UNDERSØGELSE AF PF-06882961 HOS DELTAGERE MED TYPE 2-DIABETES MELLITUS MED VARIENDE GRADER AF NYRESVÆKKELIGT OG DELTAGERE UDEN NYRESVÆRK

Inklusionskriterier:

• Stabil nyrefunktion (for deltagere, der ikke er i dialyse) defineret som ≤25 % forskel mellem 2 målinger af eGFR (som beregnet af det sponsor-identificerede centrallaboratorium ved hjælp af CKD-EPI-ligningen)1 opnået ved screeningsbesøg S1 og S2. Gennemsnittet af de 2 eGFR-værdier opnået fra S1 og S2 vil blive brugt til undersøgelsesindskrivning og tildeling til passende nyrefunktionsgruppe. Bemærk: Deltagere i dialyse vil blive placeret i gruppe 5 uanset eGFR fra S1 og S2 (S2 er kun valgfrit for dialysedeltagere).
• Mandlige og kvindelige deltagere skal være ≥18 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​dokumentet med informeret samtykke (ICD).
• Deltagere, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsovervejelser og andre undersøgelsesprocedurer, herunder evnen til at udføre selvmonitorerende blodsukker med en hyppighed, som efterforskeren anser for passende.
• Body mass index (BMI) på ≥18,0 kg/m2 og <45,4 kg/m2; og en samlet kropsvægt >50 kg (110 lb).
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICD'en og i denne protokol.

Yderligere inklusionskriterier for raske deltagere med normal nyre

Funktion (gruppe 1):

• Ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse, inklusive blodtryk (BP) og pulsmåling, standard 12-aflednings EKG og kliniske laboratorietests.
• Normal nyrefunktion (gennemsnitlig eGFR ≥90 ml/min) baseret på et gennemsnit af målinger fra screeningsbesøg S1 og S2.

• Demografisk sammenlignelig med deltagere med nedsat nyrefunktion:

  1. En kropsvægt inden for ±15 kg af den gennemsnitlige kropsvægt af de samlede grupper med nedsat nyrefunktion (Gruppe 3, 4 og 5), som leveret af sponsor;
  2. En alder inden for ±10 år fra gennemsnitsalderen for de samlede grupper med nedsat nyrefunktion (Gruppe 3, 4 og 5), som angivet af sponsor;

  3. Det vil blive gjort forsøg på at sikre, at fordelingen af ​​mænd og kvinder i gruppe 1 er sammenlignelig med den i de samlede grupper med nedsat nyrefunktion (kohorte 3, 4 og 5).

     Yderligere inklusionskriterier for T2DM-deltagere med normal nyre

     Funktion (gruppe 2):

• En forudgående diagnose af T2DM med en HbA1c ≥6 % og ≤10,5 %, ved screeningbesøg S1, bekræftet ved en enkelt gentagelse, hvis det skønnes nødvendigt.
• Normal nyrefunktion (gennemsnitlig eGFR ≥90 ml/min) baseret på et gennemsnit af målinger fra screeningsbesøg S1 og S2.
• Forbudte tidligere/samtidig medicinering.

• Demografisk sammenlignelig med deltagere med nedsat nyrefunktion:

  1. En kropsvægt inden for ±15 kg af den gennemsnitlige kropsvægt af de samlede grupper med nedsat nyrefunktion (Gruppe 3, 4 og 5), som leveret af sponsor;
  2. En alder inden for ±10 år fra gennemsnitsalderen for de samlede grupper med nedsat nyrefunktion (Gruppe 3, 4 og 5), som angivet af sponsor;
  3. Det vil blive forsøgt at sikre, at fordelingen af ​​mænd og kvinder i gruppe 2 er sammenlignelig med den i de samlede grupper med nedsat nyrefunktion (kohorte 3, 4 og 5).

Yderligere inklusionskriterier for T2DM-deltagere med nedsat nyrefunktion (Gruppe 3-5):

• En forudgående diagnose af T2DM med en HbA1c ≥6 % og ≤10,5 %, ved screeningbesøg S1, bekræftet ved en enkelt gentagelse, hvis det skønnes nødvendigt.
• Opfyld eGFR-kriterierne for gruppe 3, 4 eller 5 (for deltagere, der ikke er i dialyse) i tabel 1 baseret på et gennemsnit af målinger fra screeningsbesøg S1 og S2.
• Stabil samtidig medicin, som defineret i afsnit 6.5, til behandling af medicinske tilstande, der er relevante for en individuel deltagers sygehistorie. Deltagere, der modtager fluktuerende samtidig medicin/behandlinger, kan overvejes fra sag til sag med input fra sponsor, hvis den underliggende sygdom er stabil.
• Kun for gruppe 5-deltagere i dialyse skal deltagerne have krævet hæmodialyse i mindst 6 uger og have behov for dialysesessioner 3 gange om ugen

Ekskluderingskriterier:

• Anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller IP-administration eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, i efterforskerens vurdering ville gøre deltageren uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. tidligere fedmekirurgi, gastrektomi eller ethvert område med tarmresektion, aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller bugspytkirtelinsufficiens). BEMÆRK: forsøgspersoner, der har gennemgået kolecystektomi og/eller blindtarmsoperation, er kvalificerede til denne undersøgelse, så længe operationen fandt sted mere end 6 måneder før screening;
• Enhver malignitet, der ikke anses for helbredt (undtagen basalcellekarcinom og pladecellekarcinom i huden); en deltager anses for helbredt, hvis der ikke har været tegn på kræfttilbagefald inden for de foregående 5 år.
• Personlig eller familiehistorie med medullært thyreoideacarcinom (MTC) eller multipelt endokrin neoplasisyndrom type 2 (MEN2), eller deltagere med mistanke om MTC efter investigatorens vurdering.
• Anamnese med kronisk eller akut pancreatitis inden for 5 år.
• Diagnose af type 1 diabetes mellitus eller sekundære former for diabetes.
• Anamnese med diabetisk ketoacidose.
• Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, arteriel revaskularisering, slagtilfælde, New York Heart Association Functional Class II-IV hjertesvigt eller forbigående iskæmisk anfald inden for 3 måneder efter screeningsbesøg S1.
• Ufrivillig vandladning.
• Deltagere med akut nyresygdom.
• Nyre allograft modtagere.
• Deltagere med anden klinisk signifikant sygdom, efter investigators vurdering, som kan påvirke deltagerens sikkerhed, eller som kan påvirke PK af PF 06882961.
• Forbudte tidligere/samtidig medicinering.
• Overholdelse af detaljer vedrørende forbudte tidligere/samtidige lægemidler.
• Tidligere administration med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale krav) eller 5 halveringstider forud for den første dosis af IP anvendt i denne undersøgelse (alt efter hvad der er længst).
• Kendt tidligere deltagelse i et forsøg, der involverer PF 06882961 eller kendt overfølsomhed eller intolerance over for en GLP-1R-agonist.
• Screening af standard 12-aflednings-EKG, der viser en klinisk relevant abnormitet, der kræver yderligere diagnostisk evaluering eller intervention (f.eks. ny, klinisk relevant arytmi, ledningsforstyrrelse, fund, der tyder på iskæmi). En potentiel deltager, hvis EKG før dosis (på dag 1, 0 time) viser en klinisk relevant abnormitet, der kræver yderligere diagnostisk evaluering eller intervention, vil blive betragtet som en skærmfejl.
• En positiv COVID-19 test i screeningsperioden.
• En positiv urinstoftest (eller anden type stoftest hos anuriske deltagere kun i dialyse).

• Deltagere med ENHVER af følgende abnormiteter i kliniske laboratorietest ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke centrallaboratorium og bekræftet af en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt:

  • Aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) niveau ≥2 × øvre normalgrænse (ULN);

  • Totalt bilirubinniveau ≥1,5 × ULN; deltagere med en historie med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og ville være berettiget til denne undersøgelse, forudsat at det direkte bilirubinniveau er ≤ ULN.
  • Fastende C-peptid <0,8 ng/ml.
  • Fastende plasmaglukose (FPG) >270 mg/dL (15 mmol/L) ved screening (S1).
• Historik med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger 7 drinks/uge for kvindelige deltagere eller 14 drinks/uge for mandlige deltagere (1 drink = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] øl eller 1,5 ounces [45 mL] af hård spiritus) inden for 6 måneder før screening.
• Bloddonation (eksklusive plasmadonationer) på ca. 1 pint (500 ml) eller mere inden for 60 dage før dosering.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni kun, hvis heparin er planlagt til at skylle intravenøse katetre.

Yderligere udelukkelseskriterier for raske deltagere med normal nyre

Funktion (gruppe 1):

- Bevis eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (inklusive klinisk relevante og signifikante lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering) .

• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud og naturlægemidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af IP). Som en undtagelse kan ibuprofen eller acetaminophen anvendes i doser på ≤1 g/dag. Begrænset brug af ikke-receptpligtig medicin, der ikke menes at påvirke deltagernes sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse fra sponsor.
• Screening af siddende systolisk blodtryk (SBP) >140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >90 mmHg efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis SBP er >140 mmHg eller DBP >90 mmHg, skal BP gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 BP-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse.
• Deltagere med ENHVER af følgende abnormiteter i kliniske laboratorietest ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke centrallaboratorium og bekræftet af en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt:

HbA1c ≥6,0 % ved screeningsbesøg S1; FPG ≥126 mg/dL ved screening (S1); Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) niveau ≥1,5 × øvre normalgrænse (ULN). Yderligere eksklusionskriterier for T2DM-deltagere med normal nyre

Funktion (gruppe 2):

- Ved screening, siddende systolisk blodtryk (SBP) ≥160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥105 mm Hg efter ≥5 minutters siddende hvile, med en enkelt gentagelse tilladt for at vurdere egnethed, om nødvendigt, ved hver af disse 2 besøg.

Yderligere eksklusionskriterier for T2DM-deltagere med nedsat nyrefunktion

Kun funktion (Gruppe 3-5):

- Ved screening, vedvarende alvorlig, ukontrolleret hypertension; for eksempel: siddende systolisk blodtryk (SBP) ≥180 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥105 mm Hg efter ≥5 minutters siddende hvile, med en enkelt gentagelse tilladt for at vurdere egnethed, hvis det er nødvendigt, ved hver af disse 2 besøg: For forsøgspersoner med SBP ≥160 mm Hg eller DBP ≥100 mm Hg, skal perioden mellem screening og dag 1 bruges til at forfine doserne af de midler, der bruges til styring af blodtrykket med det formål at have stabilt BP på dagen 1;.

- Kun for deltagere i gruppe 5 i dialyse: Hæmodynamisk ustabilitet under eller ved afslutningen af ​​dialysen i de 2 uger før dosering, som markeret ved symptomatisk hypotension.

Kriterier for dosering på dag 1

Deltagerne går videre til dosering på dag 1, forudsat at de har opfyldt alle følgende kriterier:

• Hos kvinder i den fødedygtige alder er uringraviditetstest på dag -1 negativ;
• Kun kohorte 1 og kohorte 2: Godkendelse fra sponsor skal indhentes, før man fortsætter med dosering af deltagere i enten kohorte 1 eller kohorte 2;
• Kun kohorter 2-5: Deltagerne skal have måling på dag 1 af SBP <160 mm Hg og DBP <100 mm Hg; En enkelt gentagen vurdering er tilladt for at bekræfte, at ovenstående kriterium er opfyldt [og i sådanne tilfælde tilsidesætter den gentagne vurdering indledende resultater].