TUTKIMUS PF-06882961:stä OSALLISTUJILLE, jolla on TYYPIN 2 DIABETES MELLITUS, JOLLA ON ERIASTEISET MUUNUNAISVAIKUTUS, JA OSALLISTUJILLE, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa

Sisällyttämiskriteerit:

• Stabiili munuaisten toiminta (osallistujille, jotka eivät saa dialyysihoitoa) määriteltynä ≤25 %:n erona kahden eGFR-mittauksen välillä (kuten sponsorin tunnistama keskuslaboratorio on laskenut käyttämällä CKD-EPI-yhtälöä)1, joka on saatu seulontakäynneillä S1 ja S2. S1:stä ja S2:sta saadun 2 eGFR-arvon keskiarvoa käytetään tutkimukseen ilmoittautumiseen ja asianmukaiseen munuaisten toimintaryhmään osoittamiseen. Huomautus: Dialyysipotilaat sijoitetaan ryhmään 5 riippumatta eGFR:stä S1:stä ja S2:sta (S2 on valinnainen vain dialyysipotilaille).
• Miesten ja naispuolisten osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumusasiakirjan (ICD) allekirjoitushetkellä.
• Osallistujat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotestejä, elämäntapanäkökohtia ja muita tutkimustoimenpiteitä, mukaan lukien kyky suorittaa verensokerin itseseurantaa tutkijan sopivaksi katsomalla taajuudella.
• painoindeksi (BMI) ≥18,0 kg/m2 ja <45,4 kg/m2; ja kokonaispaino yli 50 kg (110 lb).
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää ICD:ssä ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Lisäkriteerit terveille osallistujille, joilla on normaali munuainen

Tehtävä (ryhmä 1):

• Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on tunnistettu yksityiskohtaisen sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien verenpaineen (BP) ja pulssin mittauksen, tavanomaisen 12-kytkentäisen EKG:n ja kliinisten laboratoriotestien perusteella.
• Normaali munuaisten toiminta (keskimääräinen eGFR ≥90 ml/min) seulontakäyntien S1 ja S2 mittausten keskiarvon perusteella.

• Demografisesti verrattavissa osallistujiin, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta:

  1. Ruumiinpaino ±15 kg:n sisällä yhdistetyn munuaisten vajaatoimintaryhmien (ryhmät 3, 4 ja 5) keskimääräisestä ruumiinpainosta, sponsorin toimittamana;
  2. Ikä ±10 vuoden sisällä yhdistettyjen munuaisten vajaatoimintaryhmien (ryhmät 3, 4 ja 5) keski-iästä, sponsorin ilmoittama;

  3. Pyritään varmistamaan, että miesten ja naisten välinen jakauma ryhmässä 1 on vertailukelpoinen yhdistetyissä munuaisten vajaatoimintaryhmissä (kohortit 3, 4 ja 5).

     Lisäkriteerit T2DM-osallistujille, joilla on normaali munuainen

     Tehtävä (ryhmä 2):

• Aiempi T2DM-diagnoosi, jonka HbA1c ≥6 % ja ≤10,5 % seulontakäynnillä S1, vahvistetaan yhdellä toistolla, jos katsotaan tarpeelliseksi.
• Normaali munuaisten toiminta (keskimääräinen eGFR ≥90 ml/min) seulontakäyntien S1 ja S2 mittausten keskiarvon perusteella.
• Kielletyt aiemmat/samanaikaiset lääkkeet.

• Demografisesti verrattavissa osallistujiin, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta:

  1. Ruumiinpaino ±15 kg:n sisällä yhdistetyn munuaisten vajaatoimintaryhmien (ryhmät 3, 4 ja 5) keskimääräisestä ruumiinpainosta, sponsorin toimittamana;
  2. Ikä ±10 vuoden sisällä yhdistettyjen munuaisten vajaatoimintaryhmien (ryhmät 3, 4 ja 5) keski-iästä, sponsorin toimittamana;
  3. Pyritään varmistamaan, että miesten ja naisten välinen jakauma ryhmässä 2 on vertailukelpoinen yhdistetyissä munuaisten vajaatoimintaryhmissä (kohortit 3, 4 ja 5).

Lisäkriteerit T2DM-osallistujille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ryhmät 3-5):

• Aiempi T2DM-diagnoosi, jonka HbA1c ≥6 % ja ≤10,5 % seulontakäynnillä S1, vahvistetaan yhdellä toistolla, jos katsotaan tarpeelliseksi.
• Täytä taulukossa 1 luetellut eGFR-kriteerit ryhmille 3, 4 tai 5 (osallistujat, jotka eivät saa dialyysihoitoa) seulontakäyntien S1 ja S2 mittausten keskiarvon perusteella.
• Stabiilit samanaikaiset lääkkeet, kuten kohdassa 6.5 on määritelty, yksittäisen osallistujan sairaushistorian kannalta merkittävien sairauksien hoitoon. Osallistujia, jotka saavat vaihtelevia samanaikaisia ​​lääkkeitä/hoitoja, voidaan harkita tapauskohtaisesti sponsorin palautteen perusteella, jos perussairaus on vakaa.
• Vain dialyysihoitoa saavien ryhmän 5 osallistujien on täytynyt vaatia hemodialyysihoitoa vähintään 6 viikon ajan ja dialyysihoitoja 3 kertaa viikossa

Poissulkemiskriteerit:

• Muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien äskettäin (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai IP-antoon liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinta tekisi osallistujasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. aikaisempi bariatrinen leikkaus, mahalaukun poisto tai mikä tahansa suoliston resektioalue, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haiman vajaatoiminta). HUOMAUTUS: koehenkilöt, joille on tehty kolekystektomia ja/tai umpilisäkkeen poisto, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen niin kauan kuin leikkaus tapahtui yli 6 kuukautta ennen seulontaa;
• Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota ei pidetä parantuneena (paitsi tyvisolusyöpä ja ihon okasolusyöpä); Osallistujan katsotaan parantuneen, jos syövän uusiutumisesta ei ole ollut viitteitä edellisten 5 vuoden aikana.
• Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC) tai multippeli endokriininen neoplasia-oireyhtymä tyyppi 2 (MEN2) tai osallistujat, joilla epäillään MTC:tä tutkijan arvion mukaan.
• Krooninen tai akuutti haimatulehdus 5 vuoden sisällä.
• Tyypin 1 diabetes mellituksen tai diabeteksen sekundaaristen muotojen diagnoosi.
• Diabeettisen ketoasidoosin historia.
• Aiempi sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, valtimoiden revaskularisaatio, aivohalvaus, New York Heart Associationin toiminnallisen luokan II-IV sydämen vajaatoiminta tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 3 kuukauden sisällä seulontakäynnistä S1.
• Virtsankarkailu.
• Osallistujat, joilla on akuutti munuaissairaus.
• Munuaissiirteen saajat.
• Osallistujat, joilla on muu kliinisesti merkittävä sairaus, tutkijan arvion mukaan, joka voi vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen tai joka voi vaikuttaa PF 06882961:n PK-arvoon.
• Kielletyt aiemmat/samanaikaiset lääkkeet.
• Kiellettyjä aikaisempia/samanaikaisia ​​lääkkeitä koskevien yksityiskohtien noudattaminen.
• Aikaisempi anto tutkimuslääkkeen kanssa 30 päivän sisällä (tai paikallisen tarpeen mukaan) tai 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä tässä tutkimuksessa käytettyä IP-annosta (sen mukaan kumpi on pidempi).
• Tunnettu aiempi osallistuminen kokeeseen, johon liittyy PF 06882961, tai tunnettu yliherkkyys tai intoleranssi GLP-1R-agonistille.
• Seulontastandardi 12-kytkentäinen EKG, joka osoittaa kliinisesti merkittävän poikkeavuuden, joka vaatii lisädiagnostista arviointia tai interventiota (esim. uusi, kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, johtumishäiriö, iskemiaan viittaavat löydökset). Potentiaalinen osallistuja, jonka annosta edeltävä EKG (päivänä 1, 0 tuntia) osoittaa kliinisesti merkittävän poikkeavuuden, joka vaatii lisädiagnostista arviointia tai interventiota, katsotaan seulonnan epäonnistuneeksi.
• Positiivinen COVID-19-testi seulontajaksolla.
• Positiivinen virtsan huumetesti (tai muun tyyppinen huumetesti vain dialyysihoitoa saavilla anuriapotilailla).

• Osallistujat, joilla on MITÄ tahansa seuraavista poikkeavuuksista kliinisissä laboratoriotesteissä seulonnan aikana, jotka tutkimuskohtainen keskuslaboratorio on arvioinut ja vahvistaa yhdellä toistotestillä, jos se katsotaan tarpeelliseksi:

  • Aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso ≥2 × normaalin yläraja (ULN);

  • Kokonaisbilirubiinitaso ≥1,5 × ULN; osallistujilla, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, voidaan mitata suora bilirubiini, ja he voivat osallistua tähän tutkimukseen, jos suora bilirubiinitaso on ≤ ULN.
  • Paasto-C-peptidi <0,8 ng/ml.
  • Plasman paastoglukoosi (FPG) >270 mg/dl (15 mmol/L) seulonnassa (S1).
• Säännöllinen alkoholinkäyttö, joka on yli 7 juomaa viikossa naispuolisilla osallistujilla tai 14 juomaa viikossa miehillä (1 juoma = 5 unssia [150 ml] viiniä tai 12 unssia [360 ml] olutta tai 1,5 unssia [45 ml] olutta väkevä viina) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
• Verenluovutus (pois lukien plasmaluovutukset) vähintään 1 pint (500 ml) 60 päivän sisällä ennen annostelua.
• Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia vain, jos hepariini on suunniteltu huuhtelemaan suonensisäisiä katetria.

Muut poissulkemiskriteerit terveille osallistujille, joilla on normaali munuainen

Tehtävä (ryhmä 1):

- Todisteet tai historia kliinisesti merkittävistä hematologisista, munuaisten, endokriinisten, keuhkojen, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuonitautien, maksan, psykiatrisista, neurologisista tai allergisista sairauksista (mukaan lukien kliinisesti merkitykselliset ja merkittävät lääkeallergiat, mutta lukuun ottamatta hoitamattomia, oireettomia, kausiluonteisia allergioita annostushetkellä) .

• Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden sekä ravintolisien ja yrttilisäaineiden käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Poikkeuksena ibuprofeenia tai asetaminofeenia voidaan käyttää annoksina ≤ 1 g/vrk. Sellaisten reseptivapaiden lääkkeiden rajoitettu käyttö, joiden ei uskota vaikuttavan osallistujien turvallisuuteen tai tutkimuksen kokonaistuloksiin, voidaan sallia tapauskohtaisesti sponsorin hyväksynnän jälkeen.
• Istuvan systolisen verenpaineen (SBP) >140 mmHg tai diastolisen verenpaineen (DBP) >90 mmHg seulonta vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen. Jos verenpaine on >140 mmHg tai verenpaine >90 mmHg, verenpaine tulee toistaa vielä 2 kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulee käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen.
• Osallistujat, joilla on MITÄ tahansa seuraavista poikkeavuuksista kliinisissä laboratoriotesteissä seulonnan aikana, jotka tutkimuskohtainen keskuslaboratorio on arvioinut ja vahvistaa yhdellä toistotestillä, jos se katsotaan tarpeelliseksi:

HbA1c ≥ 6,0 % seulontakäynnillä S1; FPG ≥ 126 mg/dl seulonnassa (S1); Aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso ≥1,5 × normaalin yläraja (ULN). Lisäsulkemiskriteerit T2DM-osallistujille, joilla on normaali munuainen

Tehtävä (ryhmä 2):

- Seulonnassa istuvan systolinen verenpaine (SBP) ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 105 mm Hg ≥ 5 minuutin istumalevon jälkeen, jolloin yksi toisto sallitaan kelpoisuuden arvioimiseksi tarvittaessa jokaisella nämä 2 käyntiä.

Lisäsulkemiskriteerit T2DM-osallistujille, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Vain toiminto (ryhmät 3-5):

- Seulonnassa jatkuva vaikea, hallitsematon verenpainetauti; esimerkiksi: istuvan systolinen verenpaine (SBP) ≥ 180 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 105 mm Hg ≥ 5 minuutin istumalevon jälkeen, jolloin yksi toisto sallitaan kelpoisuuden arvioimiseksi tarvittaessa kussakin näistä 2 käyntiä: Koehenkilöillä, joiden verenpaine on ≥ 160 mm Hg tai DBP ≥ 100 mm Hg, seulonnan ja päivän 1 välistä ajanjaksoa on käytettävä verenpaineen hallintaan käytettävien aineiden annosten tarkentamiseen, jotta verenpaine olisi vakaa päivänä. 1;.

- Vain dialyysiryhmän 5 osanottajat: Hemodynaaminen epävakaus dialyysin aikana tai sen lopussa 2 viikkoa ennen annostusta, jolle on tunnusomaista oireinen hypotensio.

Annostelun kriteerit päivänä 1

Osallistujat etenevät annostukseen ensimmäisenä päivänä, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla virtsan raskaustesti päivänä -1 on negatiivinen;
• Vain kohortti 1 ja kohortti 2: Sponsorin hyväksyntä on saatava ennen kuin osallistujille voidaan jatkaa annostelua joko kohortissa 1 tai kohortissa 2;
• Vain kohortit 2–5: Osallistujilla on oltava ensimmäisenä päivänä SBP < 160 mm Hg ja DBP < 100 mm Hg; Yksi uusintaarviointi on sallittu sen varmistamiseksi, että yllä oleva kriteeri täyttyy [ja tällaisissa tapauksissa uusintaarviointi ohittaa alkuperäiset tulokset].