ÉTUDE DE PF-06882961 CHEZ DES PARTICIPANTS ATTEINTS DE DIABÈTE SUCRÉ DE TYPE 2 AVEC DIFFÉRENTS DEGRÉS D'INSUFFISANCE RÉNALE ET DES PARTICIPANTS SANS INSUFFISANCE RÉNALE

Critère d'intégration:

• Fonction rénale stable (pour les participants non dialysés) définie comme une différence ≤ 25 % entre 2 mesures de l'eGFR (telle que calculée par le laboratoire central identifié par le sponsor à l'aide de l'équation CKD-EPI)1 obtenue lors des visites de dépistage S1 et S2. La moyenne des 2 valeurs d'eGFR obtenues à partir de S1 et S2 sera utilisée pour l'inscription à l'étude et l'affectation au groupe de fonction rénale approprié. Remarque : les participants sous dialyse seront placés dans le groupe 5 quel que soit le DFGe de S1 et S2 (S2 est facultatif pour les participants sous dialyse uniquement).
• Les participants masculins et féminins doivent être âgés de ≥ 18 ans, inclus, au moment de la signature du document de consentement éclairé (ICD).
• Les participants qui sont disposés et capables de se conformer à toutes les visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire, aux considérations relatives au mode de vie et à d'autres procédures d'étude, y compris la capacité d'effectuer une auto-surveillance de la glycémie à une fréquence jugée appropriée par l'investigateur.
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥18,0 kg/m2 et <45,4 kg/m2 ; et un poids corporel total> 50 kg (110 lb).
• Capable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans la CIM et dans ce protocole.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants en bonne santé avec une fonction rénale normale

Fonction (Groupe 1) :

• Aucune anomalie cliniquement pertinente identifiée par des antécédents médicaux détaillés, un examen physique complet, y compris la mesure de la pression artérielle (TA) et du pouls, un ECG standard à 12 dérivations et des tests de laboratoire clinique.
• Fonction rénale normale (DFGe moyen ≥ 90 ml/min) basée sur une moyenne des mesures des visites de dépistage S1 et S2.

• Démographiquement comparable aux participants ayant une fonction rénale altérée :

  1. Un poids corporel à ± 15 kg du poids corporel moyen des groupes d'insuffisance rénale regroupés (groupes 3, 4 et 5), tel que fourni par le sponsor ;
  2. Un âge à ± 10 ans de l'âge moyen des groupes d'insuffisance rénale regroupés (groupes 3, 4 et 5), tel que fourni par le sponsor ;

  3. Des tentatives seront faites pour s'assurer que la répartition homme-femme dans le groupe 1 est comparable à celle des groupes d'insuffisance rénale regroupés (cohortes 3, 4 et 5).

     Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants au DT2 avec une fonction rénale normale

     Fonction (Groupe 2):

• Un diagnostic antérieur de DT2 avec une HbA1c ≥6 % et ≤10,5 %, lors de la visite de dépistage S1, confirmé par une seule répétition, si cela est jugé nécessaire.
• Fonction rénale normale (DFGe moyen ≥ 90 ml/min) basée sur une moyenne des mesures des visites de dépistage S1 et S2.
• Médicaments antérieurs/concomitants interdits.

• Démographiquement comparable aux participants ayant une fonction rénale altérée :

  1. Un poids corporel à ± 15 kg du poids corporel moyen des groupes d'insuffisance rénale regroupés (groupes 3, 4 et 5), tel que fourni par le sponsor ;
  2. Un âge à ± 10 ans de l'âge moyen des groupes d'insuffisance rénale regroupés (groupes 3, 4 et 5), tel que fourni par le sponsor ;
  3. Des tentatives seront faites pour s'assurer que la répartition homme-femme dans le groupe 2 est comparable à celle des groupes d'insuffisance rénale regroupés (cohortes 3, 4 et 5).

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants au DT2 présentant une fonction rénale altérée (groupes 3 à 5) :

• Un diagnostic antérieur de DT2 avec une HbA1c ≥6 % et ≤10,5 %, lors de la visite de dépistage S1, confirmé par une seule répétition, si cela est jugé nécessaire.
• Répondre aux critères eGFR répertoriés pour les groupes 3, 4 ou 5 (pour les participants non dialysés) dans le tableau 1 sur la base d'une moyenne des mesures des visites de dépistage S1 et S2.
• Médicaments concomitants stables, tels que définis à la section 6.5, pour la gestion des conditions médicales pertinentes aux antécédents médicaux d'un participant individuel. Les participants recevant des médicaments/traitements concomitants fluctuants peuvent être considérés, au cas par cas avec la contribution du sponsor, si la maladie sous-jacente est stable.
• Pour les participants du groupe 5 sous dialyse uniquement, les participants doivent avoir eu besoin d'hémodialyse pendant au moins 6 semaines et avoir besoin de séances de dialyse 3 fois par semaine

Critère d'exclusion:

• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou des comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration de la propriété intellectuelle ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le cas jugement de l'investigateur, rendrait le participant inapproprié pour participer à cette étude.
• Toute condition pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, chirurgie bariatrique antérieure, gastrectomie ou toute zone de résection intestinale, maladie intestinale inflammatoire active ou insuffisance pancréatique). REMARQUE : les sujets qui ont subi une cholécystectomie et/ou une appendicectomie sont éligibles pour cette étude tant que la chirurgie a eu lieu plus de 6 mois avant le dépistage ;
• Toute tumeur maligne non considérée comme guérie (à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome épidermoïde de la peau) ; un participant est considéré comme guéri s'il n'y a eu aucun signe de récidive du cancer au cours des 5 années précédentes.
• Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde (MTC) ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2), ou participants suspects de MTC selon le jugement de l'investigateur.
• Antécédents de pancréatite chronique ou aiguë dans les 5 ans.
• Diagnostic du diabète sucré de type 1 ou des formes secondaires de diabète.
• Antécédents d'acidocétose diabétique.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, de revascularisation artérielle, d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association ou d'accident ischémique transitoire dans les 3 mois suivant la visite de dépistage S1.
• Incontinence urinaire.
• Participants atteints d'insuffisance rénale aiguë.
• Les receveurs d'allogreffe rénale.
• Participants atteints d'une autre maladie cliniquement significative, selon le jugement de l'investigateur, pouvant affecter la sécurité du participant ou pouvant affecter la pharmacocinétique du PF 06882961.
• Médicaments antérieurs/concomitants interdits.
• Respect des détails concernant les médicaments antérieurs/concomitants interdits.
• Administration précédente avec un médicament expérimental dans les 30 jours (ou tel que déterminé par les exigences locales) ou 5 demi-vies précédant la première dose d'IP utilisée dans cette étude (selon la plus longue).
• Participation antérieure connue à un essai impliquant le PF 06882961 ou hypersensibilité ou intolérance connue à un agoniste du GLP-1R.
• ECG à 12 dérivations standard de dépistage qui démontre une anomalie cliniquement pertinente nécessitant une évaluation ou une intervention diagnostique supplémentaire (p. ex., nouvelle arythmie cliniquement pertinente, trouble de la conduction, signes évoquant une ischémie). Un participant potentiel dont l'ECG pré-dose (le jour 1, 0 heure) démontre une anomalie cliniquement pertinente qui nécessite une évaluation diagnostique ou une intervention plus approfondie sera considéré comme un échec du dépistage.
• Un test COVID-19 positif pendant la période de dépistage.
• Un test de dépistage urinaire positif (ou un autre type de test de dépistage chez les participants anuriques sous dialyse uniquement).

• Participants présentant l'UNE des anomalies suivantes dans les tests de laboratoire clinique lors de la sélection, tel qu'évalué par le laboratoire central spécifique à l'étude et confirmé par un seul test répété, si cela est jugé nécessaire :

  • Niveau d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) ≥2 × limite supérieure de la normale (LSN) ;

  • Taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ; les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert peuvent faire mesurer la bilirubine directe et seraient éligibles pour cette étude à condition que le taux de bilirubine directe soit ≤ LSN.
  • Peptide C à jeun <0,8 ng/mL.
  • Glycémie à jeun (FPG) > 270 mg/dL (15 mmol/L) lors du dépistage (S1).
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 7 verres/semaine pour les participantes ou 14 verres/semaine pour les participants masculins (1 verre = 5 onces [150 ml] de vin ou 12 onces [360 ml] de bière ou 1,5 once [45 ml] de alcool fort) dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Don de sang (à l'exclusion des dons de plasma) d'environ 1 pinte (500 ml) ou plus dans les 60 jours précédant l'administration.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine uniquement si l'héparine est prévue pour rincer les cathéters intraveineux.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants en bonne santé ayant une fonction rénale normale

Fonction (Groupe 1) :

- Preuve ou antécédent de maladie hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique, neurologique ou allergique cliniquement significative (y compris les allergies médicamenteuses cliniquement pertinentes et significatives, mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de l'administration) .

• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre et de compléments alimentaires et à base de plantes dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose d'IP). Exceptionnellement, l'ibuprofène ou l'acétaminophène peuvent être utilisés à des doses ≤ 1 g/jour. L'utilisation limitée de médicaments sans ordonnance qui ne sont pas censés affecter la sécurité des participants ou les résultats globaux de l'étude peut être autorisée au cas par cas après l'approbation du promoteur.
• Dépistage de la pression artérielle systolique (PAS) > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mmHg, après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal. Si la PAS est > 140 mmHg ou la DBP > 90 mmHg, la TA doit être répétée 2 fois de plus et la moyenne des 3 valeurs de TA doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant.
• Participants présentant l'UNE des anomalies suivantes dans les tests de laboratoire clinique lors de la sélection, tel qu'évalué par le laboratoire central spécifique à l'étude et confirmé par un seul test répété, si cela est jugé nécessaire :

HbA1c ≥6,0 % lors de la visite de dépistage S1 ; FPG ≥ 126 mg/dL lors de la sélection (S1) ; Niveau d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) ≥ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants au DT2 avec une fonction rénale normale

Fonction (Groupe 2):

- Lors du dépistage, tension artérielle systolique (PAS) assise ≥ 160 mm Hg et/ou tension artérielle diastolique (PAD) ≥ 105 mm Hg après ≥ 5 minutes de repos assis, avec une seule répétition autorisée pour évaluer l'éligibilité, si nécessaire, à chacune des ces 2 visites.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants au DT2 atteints d'insuffisance rénale

Fonction (Groupes 3-5) uniquement :

- Au dépistage, hypertension persistante sévère et non contrôlée ; par exemple : tension artérielle systolique (PAS) en position assise ≥ 180 mm Hg et/ou tension artérielle diastolique (PAD) ≥ 105 mm Hg après ≥ 5 minutes de repos assis, avec une seule répétition autorisée pour évaluer l'éligibilité, si nécessaire, à chacune de ces étapes 2 visites : Pour les sujets avec PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥100 mm Hg, la période entre le Dépistage et le Jour 1 doit être utilisée pour affiner les doses des agents utilisés pour la gestion de la pression artérielle dans le but d'avoir une TA stable le Jour 1;.

- Pour les participants du groupe 5 sous dialyse uniquement : instabilité hémodynamique pendant ou à la fin de la dialyse au cours des 2 semaines précédant l'administration, marquée par une hypotension symptomatique.

Critères de dosage le jour 1

Les participants passeront au dosage le jour 1 à condition qu'ils aient satisfait à tous les critères suivants :

• Chez les femmes en âge de procréer, le test de grossesse urinaire au jour -1 est négatif ;
• Cohorte 1 et Cohorte 2 uniquement : l'approbation du promoteur doit être obtenue avant de procéder au dosage des participants de la Cohorte 1 ou de la Cohorte 2 ;
• Cohortes 2 à 5 uniquement : les participants doivent avoir mesuré au jour 1 la PAS < 160 mm Hg et la PAD < 100 mm Hg ; Une seule évaluation répétée est autorisée, pour confirmer que le critère ci-dessus est rempli [et dans de tels cas, l'évaluation répétée annule les résultats initiaux].