ESTUDIO DE PF-06882961 EN PARTICIPANTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON DIFERENTES GRADOS DE DETERIORO RENAL Y PARTICIPANTES SIN DETERIORO RENAL

Criterios de inclusión:

• Función renal estable (para participantes que no reciben diálisis) definida como ≤25 % de diferencia entre 2 mediciones de eGFR (según lo calculado por el laboratorio central identificado por el patrocinador mediante la ecuación CKD-EPI)1 obtenida en las visitas de selección S1 y S2. El promedio de los 2 valores de eGFR obtenidos de S1 y S2 se utilizará para la inscripción en el estudio y la asignación al grupo de función renal adecuado. Nota: los participantes en diálisis se colocarán en el Grupo 5 independientemente de la eGFR de S1 y S2 (S2 es opcional solo para los participantes de diálisis).
• Los participantes masculinos y femeninos deben tener ≥18 años de edad, inclusive, al momento de firmar el documento de consentimiento informado (DCI).
• Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las consideraciones sobre el estilo de vida y otros procedimientos del estudio, incluida la capacidad de realizar un autocontrol de la glucosa en sangre con la frecuencia que el investigador considere adecuada.
• Índice de masa corporal (IMC) de ≥18,0 kg/m2 y <45,4 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la CIE y en este protocolo.

Criterios de inclusión adicionales para participantes sanos con insuficiencia renal normal

Función (Grupo 1):

• No se identificaron anomalías clínicamente relevantes mediante un historial médico detallado, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial (PA) y la frecuencia del pulso, ECG estándar de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio clínico.
• Función renal normal (TFGe media ≥90 ml/min) basada en un promedio de medidas de las visitas de selección S1 y S2.

• Demográficamente comparable a los participantes con insuficiencia renal:

  1. Un peso corporal dentro de ±15 kg del peso corporal medio de los grupos combinados de insuficiencia renal (Grupos 3, 4 y 5), según lo proporcionado por el patrocinador;
  2. Una edad dentro de ±10 años de la edad media de los grupos combinados de insuficiencia renal (Grupos 3, 4 y 5), según lo proporcionado por el patrocinador;

  3. Se intentará garantizar que la distribución de hombres a mujeres en el Grupo 1 sea comparable a la de los grupos combinados de insuficiencia renal (cohortes 3, 4 y 5).

     Criterios de inclusión adicionales para participantes con DM2 con insuficiencia renal normal

     Función (Grupo 2):

• Un diagnóstico previo de DM2 con una HbA1c ≥6 % y ≤10,5 %, en la visita de selección S1, confirmado por una sola repetición, si se considera necesario.
• Función renal normal (TFGe media ≥90 ml/min) basada en un promedio de medidas de las visitas de selección S1 y S2.
• Medicamentos previos/concomitantes prohibidos.

• Demográficamente comparable a los participantes con insuficiencia renal:

  1. Un peso corporal dentro de ±15 kg del peso corporal medio de los grupos combinados de insuficiencia renal (Grupos 3, 4 y 5), según lo proporcionado por el patrocinador;
  2. Una edad dentro de ±10 años de la edad media de los grupos combinados de insuficiencia renal (Grupos 3, 4 y 5), según lo proporcionado por el patrocinador;
  3. Se intentará garantizar que la distribución de hombres a mujeres en el Grupo 2 sea comparable a la de los grupos combinados de insuficiencia renal (cohortes 3, 4 y 5).

Criterios de inclusión adicionales para participantes con DM2 con función renal alterada (Grupos 3-5):

• Un diagnóstico previo de DM2 con una HbA1c ≥6 % y ≤10,5 %, en la visita de selección S1, confirmado por una sola repetición, si se considera necesario.
• Cumplir con los criterios de eGFR enumerados para los Grupos 3, 4 o 5 (para participantes que no se someten a diálisis) en la Tabla 1 según un promedio de medidas de las visitas de detección S1 y S2.
• Medicamentos concomitantes estables, como se define en la Sección 6.5, para el manejo de condiciones médicas relevantes para el historial médico de un participante individual. Los participantes que reciben medicamentos/tratamientos concomitantes fluctuantes pueden ser considerados, caso por caso con el aporte del patrocinador, si la enfermedad subyacente es estable.
• Para los participantes del Grupo 5 en diálisis únicamente, los participantes deben haber requerido hemodiálisis durante al menos 6 semanas y necesitar sesiones de diálisis 3 veces por semana

Criterio de exclusión:

• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de PI o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el caso de juicio del investigador, haría que el participante no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., cirugía bariátrica previa, gastrectomía o cualquier área de resección intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal activa o insuficiencia pancreática). NOTA: los sujetos que se hayan sometido a colecistectomía y/o apendicectomía son elegibles para este estudio siempre que la cirugía haya ocurrido más de 6 meses antes de la Selección;
• Cualquier malignidad que no se considere curada (excepto el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas de la piel); un participante se considera curado si no ha habido evidencia de recurrencia del cáncer en los 5 años anteriores.
• Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (MTC) o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), o participantes con sospecha de MTC según el criterio del investigador.
• Antecedentes de pancreatitis crónica o aguda en los últimos 5 años.
• Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o formas secundarias de diabetes.
• Antecedentes de cetoacidosis diabética.
• Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, revascularización arterial, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV de la New York Heart Association o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores a la visita de selección S1.
• Incontinencia urinaria.
• Participantes con enfermedad renal aguda.
• Receptores de aloinjertos renales.
• Participantes con otra enfermedad clínicamente significativa, a juicio del investigador que pueda afectar la seguridad del participante o que pueda afectar la PK de PF 06882961.
• Medicamentos previos/concomitantes prohibidos.
• Cumplimiento de los detalles sobre medicamentos previos/concomitantes prohibidos.
• Administración previa con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 semividas anteriores a la primera dosis de IP utilizada en este estudio (lo que sea más largo).
• Participación previa conocida en un ensayo relacionado con PF 06882961 o hipersensibilidad conocida o intolerancia a un agonista de GLP-1R.
• ECG estándar de detección de 12 derivaciones que demuestra una anomalía clínicamente relevante que requiere una evaluación o intervención diagnóstica adicional (p. ej., arritmia clínicamente relevante nueva, alteración de la conducción, hallazgos que sugieren isquemia). Un participante potencial cuyo ECG previo a la dosis (el día 1, 0 horas) demuestre una anomalía clínicamente relevante que requiera una evaluación o intervención de diagnóstico adicional se considerará una falla de detección.
• Una prueba COVID-19 positiva en el período de selección.
• Una prueba de drogas en orina positiva (u otro tipo de prueba de drogas en participantes anúricos que solo reciben diálisis).

• Participantes con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección, según lo evaluado por el laboratorio central específico del estudio y confirmado por una sola prueba repetida, si se considera necesario:

  • Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥2 × límite superior normal (ULN);

  • Nivel de bilirrubina total ≥1,5 × LSN; a los participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert se les puede medir la bilirrubina directa y serían elegibles para este estudio siempre que el nivel de bilirrubina directa sea ≤ LSN.
  • Péptido C en ayunas <0,8 ng/mL.
  • Glucosa plasmática en ayunas (FPG) >270 mg/dL (15 mmol/L) en la selección (S1).
• Historial de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para las participantes femeninas o 14 tragos/semana para los participantes masculinos (1 trago = 5 onzas [150 ml] de vino o 12 onzas [360 ml] de cerveza o 1,5 onzas [45 ml] de licor fuerte) dentro de los 6 meses antes de la selección.
• Donación de sangre (excluidas las donaciones de plasma) de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 60 días anteriores a la dosificación.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina solo si se planea usar heparina para enjuagar los catéteres intravenosos.

Criterios de exclusión adicionales para participantes sanos con insuficiencia renal normal

Función (Grupo 1):

- Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos significativas y clínicamente relevantes, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación) .

• Uso de medicamentos recetados o sin receta y suplementos dietéticos y herbales dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de IP). Como excepción, se puede utilizar ibuprofeno o paracetamol a dosis ≤ 1 g/día. El uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad de los participantes o los resultados generales del estudio puede permitirse caso por caso luego de la aprobación del patrocinador.
• Detección de presión arterial sistólica (PAS) sentado > 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg, después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. Si la PAS es >140 mmHg o la PAD >90 mmHg, se debe repetir la PA 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de PA para determinar la elegibilidad del participante.
• Participantes con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección, según lo evaluado por el laboratorio central específico del estudio y confirmado por una sola prueba repetida, si se considera necesario:

HbA1c ≥6,0 % en la visita de selección S1; FPG ≥126 mg/dL en la selección (S1); Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥1,5 × límite superior normal (ULN). Criterios de exclusión adicionales para participantes con DM2 con insuficiencia renal normal

Función (Grupo 2):

- En la selección, presión arterial sistólica (PAS) sentado ≥160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥105 mm Hg después de ≥5 minutos de descanso sentado, con una sola repetición permitida para evaluar la elegibilidad, si es necesario, en cada uno de los estas 2 visitas.

Criterios de exclusión adicionales para participantes con DMT2 con insuficiencia renal

Función (Grupos 3-5) solamente:

- En la Selección, hipertensión severa persistente no controlada; por ejemplo: presión arterial sistólica (PAS) sentado ≥180 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥105 mm Hg después de ≥5 minutos de descanso sentado, con una sola repetición permitida para evaluar la elegibilidad, si es necesario, en cada uno de estos 2 visitas: para sujetos con PAS ≥160 mm Hg o PAD ≥100 mm Hg, el período entre la selección y el día 1 debe utilizarse para refinar las dosis de los agentes utilizados para el control de la presión arterial con el objetivo de tener una PA estable el día 1;.

- Para participantes en el Grupo 5 en diálisis solamente: inestabilidad hemodinámica durante o al final de la diálisis durante las 2 semanas previas a la dosificación, marcada por hipotensión sintomática.

Criterios para la dosificación el día 1

Los participantes avanzarán a la dosificación el día 1 siempre que hayan satisfecho todos los siguientes criterios:

• En mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo en orina el Día -1 es negativa;
• Cohorte 1 y Cohorte 2 únicamente: se debe obtener la aprobación del patrocinador antes de proceder con la dosificación de los participantes en la Cohorte 1 o la Cohorte 2;
• Cohortes 2-5 únicamente: los participantes deben medir el día 1 PAS <160 mm Hg y PAD <100 mm Hg; Se permite una sola evaluación repetida para confirmar que se cumple el criterio anterior [y en tales casos, la evaluación repetida anula los resultados iniciales].