STUDIE VAN PF-06882961 BIJ DEELNEMERS MET TYPE 2 DIABETES MELLITUS MET VERSCHILLENDE GRADEN VAN NIERAANSLUITING EN DEELNEMERS ZONDER NIERAANSLUITING

Inclusiecriteria:

• Stabiele nierfunctie (voor deelnemers die geen dialyse ondergaan) gedefinieerd als ≤25% verschil tussen 2 metingen van eGFR (zoals berekend door het door de sponsor geïdentificeerde centrale laboratorium met behulp van de CKD-EPI-vergelijking)1 verkregen bij screeningbezoeken S1 en S2. Het gemiddelde van de 2 eGFR-waarden verkregen van S1 en S2 zal worden gebruikt voor inschrijving in het onderzoek en toewijzing aan de juiste nierfunctiegroep. Opmerking: deelnemers aan dialyse worden in groep 5 geplaatst, ongeacht de eGFR van S1 en S2 (S2 is alleen optioneel voor dialysedeelnemers).
• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het document voor geïnformeerde toestemming (ICD).
• Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, levensstijloverwegingen en andere onderzoeksprocedures, inclusief het vermogen om zelf bloedglucose te controleren met een frequentie die door de onderzoeker geschikt wordt geacht.
• Body mass index (BMI) van ≥18,0 kg/m2 en <45,4 kg/m2; en een totaal lichaamsgewicht van meer dan 50 kg (110 lb).
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICD en in dit protocol.

Aanvullende opnamecriteria voor gezonde deelnemers met normale nierfunctie

Functie (Groep 1):

• Geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk (BP) en hartslagmeting, standaard 12-afleidingen ECG en klinische laboratoriumtests.
• Normale nierfunctie (gemiddelde eGFR ≥90 ml/min) op basis van een gemiddelde van metingen van screeningbezoeken S1 en S2.

• Demografisch vergelijkbaar met deelnemers met een verminderde nierfunctie:

  1. Een lichaamsgewicht binnen ± 15 kg van het gemiddelde lichaamsgewicht van de samengevoegde groepen met nierinsufficiëntie (groepen 3, 4 en 5), zoals verstrekt door de sponsor;
  2. Een leeftijd binnen ±10 jaar van de gemiddelde leeftijd van de samengevoegde groepen met nierfunctiestoornissen (Groepen 3, 4 en 5), zoals verstrekt door de sponsor;

  3. Er zullen pogingen worden ondernomen om ervoor te zorgen dat de man-vrouwverdeling in groep 1 vergelijkbaar is met die in de gepoolde groepen met nierinsufficiëntie (cohorten 3, 4 en 5).

     Aanvullende opnamecriteria voor T2DM-deelnemers met normale nier

     Functie (groep 2):

• Een eerdere diagnose van T2DM met een HbA1c ≥6% en ≤10,5%, bij screeningsbezoek S1, bevestigd door een enkele herhaling, indien nodig geacht.
• Normale nierfunctie (gemiddelde eGFR ≥90 ml/min) op basis van een gemiddelde van metingen van screeningbezoeken S1 en S2.
• Verboden eerdere/gelijktijdige medicatie.

• Demografisch vergelijkbaar met deelnemers met een verminderde nierfunctie:

  1. Een lichaamsgewicht binnen ± 15 kg van het gemiddelde lichaamsgewicht van de samengevoegde groepen met nierinsufficiëntie (groepen 3, 4 en 5), zoals verstrekt door de sponsor;
  2. Een leeftijd binnen ±10 jaar van de gemiddelde leeftijd van de gepoolde groepen met nierinsufficiëntie (groepen 3, 4 en 5), zoals verstrekt door de sponsor;
  3. Er zullen pogingen worden ondernomen om ervoor te zorgen dat de man-vrouwverdeling in groep 2 vergelijkbaar is met die in de gepoolde groepen met nierinsufficiëntie (cohorten 3, 4 en 5).

Aanvullende opnamecriteria voor T2DM-deelnemers met een verminderde nierfunctie (groepen 3-5):

• Een eerdere diagnose van T2DM met een HbA1c ≥6% en ≤10,5%, bij screeningsbezoek S1, bevestigd door een enkele herhaling, indien nodig geacht.
• Voldoen aan de eGFR-criteria vermeld voor groep 3, 4 of 5 (voor deelnemers die geen dialyse ondergaan) in tabel 1 op basis van een gemiddelde van metingen van screeningbezoeken S1 en S2.
• Stabiele gelijktijdige medicatie, zoals gedefinieerd in rubriek 6.5, voor de behandeling van medische aandoeningen die relevant zijn voor de medische geschiedenis van een individuele deelnemer. Deelnemers die fluctuerende gelijktijdige medicatie/behandelingen krijgen, kunnen worden overwogen, van geval tot geval met inbreng van de sponsor, als de onderliggende ziekte stabiel is.
• Voor deelnemers uit groep 5 die alleen dialyse ondergaan, moeten deelnemers minimaal 6 weken hemodialyse nodig hebben gehad en 3 keer per week dialysesessies nodig hebben

Uitsluitingscriteria:

• Andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met studiedeelname of IP-toediening of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, in de oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Elke aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. eerdere bariatrische chirurgie, gastrectomie of een gebied van darmresectie, actieve inflammatoire darmziekte of pancreasinsufficiëntie). OPMERKING: proefpersonen die cholecystectomie en/of appendectomie hebben ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie zolang de operatie meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening heeft plaatsgevonden;
• Elke maligniteit die niet als genezen wordt beschouwd (behalve basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid); een deelnemer wordt als genezen beschouwd als er in de voorgaande 5 jaar geen bewijs is geweest van terugkeer van kanker.
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC) of multipel endocrien neoplasiesyndroom type 2 (MEN2), of deelnemers met verdenking op MTC volgens het oordeel van de onderzoeker.
• Geschiedenis van chronische of acute pancreatitis binnen 5 jaar.
• Diagnose van diabetes mellitus type 1 of secundaire vormen van diabetes.
• Geschiedenis van diabetische ketoacidose.
• Geschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina, arteriële revascularisatie, beroerte, New York Heart Association Functioneel Klasse II-IV hartfalen of voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden na screeningbezoek S1.
• Urine-incontinentie.
• Deelnemers met acute nierziekte.
• Ontvangers van niertransplantaten.
• Deelnemers met een andere klinisch significante ziekte, naar het oordeel van de onderzoeker die de veiligheid van de deelnemer kan beïnvloeden of die de farmacokinetiek van PF 06882961 kan beïnvloeden.
• Verboden eerdere/gelijktijdige medicatie.
• Naleving van details met betrekking tot verboden eerdere/gelijktijdige medicatie.
• Eerdere toediening met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis IP gebruikt in dit onderzoek (welke van de twee het langst is).
• Bekende eerdere deelname aan een studie met PF 06882961 of bekende overgevoeligheid of intolerantie voor een GLP-1R-agonist.
• Screening standaard 12-afleidingen ECG dat een klinisch relevante afwijking aantoont die verdere diagnostische evaluatie of interventie vereist (bijv. nieuwe, klinisch relevante aritmie, geleidingsstoornis, bevindingen die wijzen op ischemie). Een potentiële deelnemer wiens pre-dosis ECG (op dag 1, 0 uur) een klinisch relevante afwijking vertoont die verdere diagnostische evaluatie of interventie vereist, wordt beschouwd als een screeningfout.
• Een positieve COVID-19-test in de screeningsperiode.
• Een positieve drugstest in de urine (of een ander type drugstest bij anurische deelnemers die alleen dialyse ondergaan).

• Deelnemers met EEN van de volgende afwijkingen in klinische laboratoriumtests bij screening, zoals beoordeeld door het studiespecifieke centrale laboratorium en bevestigd door een enkele herhalingstest, indien nodig geacht:

  • Aspartaataminotransferase (AST)- of alanineaminotransferase (ALAT)-spiegel ≥2 × bovengrens van normaal (ULN);

  • Totaal bilirubinegehalte ≥1,5 × ULN; deelnemers met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen directe bilirubine laten meten en komen in aanmerking voor deze studie op voorwaarde dat de directe bilirubinespiegel ≤ ULN is.
  • Nuchter C-peptide <0,8 ng/ml.
  • Nuchtere plasmaglucose (FPG) >270 mg/dl (15 mmol/l) bij screening (S1).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 7 drankjes/week voor vrouwelijke deelnemers of 14 drankjes/week voor mannelijke deelnemers (1 drankje = 150 ml wijn of 360 ml bier of 45 ml bier sterke drank) binnen 6 maanden voor screening.
• Bloeddonatie (exclusief plasmadonaties) van ongeveer 1 pint (500 ml) of meer binnen 60 dagen voorafgaand aan de dosering.
• Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie alleen als heparine gepland is om intraveneuze katheters door te spoelen.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor gezonde deelnemers met normale nierfunctie

Functie (Groep 1):

- Bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief klinisch relevante en significante geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering) .

• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept en voedingssupplementen en kruidensupplementen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis IP). Als uitzondering kunnen ibuprofen of paracetamol worden gebruikt in doses van ≤1 g/dag. Beperkt gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze geen invloed hebben op de veiligheid van de deelnemers of op de algehele resultaten van het onderzoek, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor.
• Screening van systolische bloeddruk (SBP) >140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) >90 mmHg, na ten minste 5 minuten rust in rugligging. Als SBD >140 mmHg of DBP >90 mmHg is, moet de BP nog 2 keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de 3 BP-waarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt.
• Deelnemers met EEN van de volgende afwijkingen in klinische laboratoriumtests bij screening, zoals beoordeeld door het studiespecifieke centrale laboratorium en bevestigd door een enkele herhalingstest, indien nodig geacht:

HbA1c ≥6,0% bij Onderzoeksbezoek S1; FPG ≥126 mg/dL bij screening (S1); Aspartaataminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT) niveau ≥1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Aanvullende uitsluitingscriteria voor T2DM-deelnemers met normale nier

Functie (groep 2):

- Bij screening, systolische bloeddruk (SBP) in zittende houding ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 105 mm Hg na ≥ 5 minuten zittende rust, waarbij een enkele herhaling is toegestaan ​​om de geschiktheid te beoordelen, indien nodig, bij elk van deze 2 bezoeken.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor T2DM-deelnemers met verminderde nierfunctie

Functie (Groepen 3-5) alleen:

- Bij screening, aanhoudende ernstige, ongecontroleerde hypertensie; bijvoorbeeld: systolische bloeddruk (SBP) in zittende houding ≥ 180 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 105 mm Hg na ≥ 5 minuten zittende rust, waarbij een enkele herhaling is toegestaan ​​om de geschiktheid te beoordelen, indien nodig, bij elk van deze 2 bezoeken: Voor proefpersonen met SBP ≥160 mm Hg of DBP ≥100 mm Hg, moet de periode tussen Screening en Dag 1 worden gebruikt om de doses te verfijnen van de middelen die worden gebruikt voor het beheersen van de bloeddruk met als doel een stabiele bloeddruk te hebben op Dag 1;.

- Alleen voor deelnemers in groep 5 die dialyse ondergaan: hemodynamische instabiliteit tijdens of aan het einde van de dialyse gedurende de 2 weken voorafgaand aan de dosering, gekenmerkt door symptomatische hypotensie.

Criteria voor dosering op dag 1

Deelnemers gaan door met doseren op dag 1, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria hebben voldaan:

• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is de urine-zwangerschapstest op dag -1 negatief;
• Alleen cohort 1 en cohort 2: er moet toestemming van de sponsor worden verkregen voordat verder wordt gegaan met het doseren van deelnemers in cohort 1 of cohort 2;
• Alleen cohorten 2-5: deelnemers moeten op dag 1 een meting hebben van SBP <160 mm Hg en DBP <100 mm Hg; Een enkele herhalingsbeoordeling is toegestaan ​​om te bevestigen dat aan het bovenstaande criterium is voldaan [en in dergelijke gevallen heeft de herhalingsbeoordeling voorrang op de eerste resultaten].