UNDERSØKELSE AV PF-06882961 HOS DELTAKERE MED TYPE 2-DIABETES MELLITUS MED VARIERE GRADER AV NEDSATT NYRE OG DELTAKERE UTEN SVEKKET NYRE

Inklusjonskriterier:

• Stabil nyrefunksjon (for deltakere som ikke er i dialyse) definert som ≤25 % forskjell mellom 2 målinger av eGFR (som beregnet av det sponsoridentifiserte sentrallaboratoriet ved bruk av CKD-EPI-ligningen)1 oppnådd ved screeningbesøk S1 og S2. Gjennomsnittet av de 2 eGFR-verdiene oppnådd fra S1 og S2 vil bli brukt for studieregistrering og tildeling til passende nyrefunksjonsgruppe. Merk: deltakere på dialyse vil bli plassert i gruppe 5 uavhengig av eGFR fra S1 og S2 (S2 er kun valgfritt for dialysedeltakere).
• Mannlige og kvinnelige deltakere må være ≥18 år, inklusive, på tidspunktet for undertegning av informert samtykkedokumentet (ICD).
• Deltakere som er villige og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester, livsstilshensyn og andre studieprosedyrer, inkludert evnen til å utføre selvovervåking av blodsukker ved en frekvens som etterforskeren anser som passende.
• Kroppsmasseindeks (BMI) på ≥18,0 kg/m2 og <45,4 kg/m2; og en total kroppsvekt >50 kg (110 lb).
• I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICD og i denne protokollen.

Ytterligere inklusjonskriterier for friske deltakere med normal nyre

Funksjon (gruppe 1):

• Ingen klinisk relevante abnormiteter identifisert av en detaljert sykehistorie, fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert blodtrykk (BP) og pulsmåling, standard 12-avlednings EKG og kliniske laboratorietester.
• Normal nyrefunksjon (gjennomsnittlig eGFR ≥90 ml/min) basert på et gjennomsnitt av mål fra screeningbesøk S1 og S2.

• Demografisk sammenlignbar med deltakere med nedsatt nyrefunksjon:

  1. En kroppsvekt innenfor ±15 kg av gjennomsnittlig kroppsvekt for de sammenslåtte gruppene med nedsatt nyrefunksjon (Gruppe 3, 4 og 5), gitt av sponsor;
  2. En alder innenfor ±10 år fra gjennomsnittsalderen for de sammenslåtte gruppene med nedsatt nyrefunksjon (gruppe 3, 4 og 5), gitt av sponsor;

  3. Det vil bli gjort forsøk på å sikre at fordelingen mellom mann og kvinne i gruppe 1 er sammenlignbar med den i de sammenslåtte gruppene med nedsatt nyrefunksjon (kohorter 3, 4 og 5).

     Ytterligere inklusjonskriterier for T2DM-deltakere med normal nyre

     Funksjon (gruppe 2):

• En tidligere diagnose av T2DM med en HbA1c ≥6 % og ≤10,5 %, ved screeningbesøk S1, bekreftet ved en enkelt repetisjon, hvis det anses nødvendig.
• Normal nyrefunksjon (gjennomsnittlig eGFR ≥90 ml/min) basert på et gjennomsnitt av mål fra screeningbesøk S1 og S2.
• Forbudte tidligere/samtidige medisiner.

• Demografisk sammenlignbar med deltakere med nedsatt nyrefunksjon:

  1. En kroppsvekt innenfor ±15 kg av gjennomsnittlig kroppsvekt for de sammenslåtte gruppene med nedsatt nyrefunksjon (Gruppe 3, 4 og 5), gitt av sponsor;
  2. En alder innenfor ±10 år fra gjennomsnittsalderen for de sammenslåtte gruppene med nedsatt nyrefunksjon (gruppe 3, 4 og 5), gitt av sponsor;
  3. Det vil bli gjort forsøk på å sikre at fordelingen mellom mann og kvinne i gruppe 2 er sammenlignbar med den i de sammenslåtte gruppene med nedsatt nyrefunksjon (kohorter 3, 4 og 5).

Ytterligere inkluderingskriterier for T2DM-deltakere med nedsatt nyrefunksjon (gruppe 3-5):

• En tidligere diagnose av T2DM med en HbA1c ≥6 % og ≤10,5 %, ved screeningbesøk S1, bekreftet ved en enkelt repetisjon, hvis det anses nødvendig.
• Oppfyll eGFR-kriteriene som er oppført for gruppe 3, 4 eller 5 (for deltakere som ikke er i dialyse) i tabell 1 basert på et gjennomsnitt av mål fra screeningbesøk S1 og S2.
• Stabile samtidige medisiner, som definert i avsnitt 6.5, for behandling av medisinske tilstander som er relevante for en individuell deltakers sykehistorie. Deltakere som får fluktuerende samtidige medisiner/behandlinger kan vurderes, fra sak til sak med innspill fra sponsor, dersom den underliggende sykdommen er stabil.
• For gruppe 5-deltakere som kun er i dialyse, må deltakerne ha nødvendig hemodialyse i minst 6 uker og trenge dialyseøkter 3 ganger i uken

Ekskluderingskriterier:

• Andre akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller IP-administrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, i vurdering av etterforskeren, ville gjøre deltakeren upassende for å delta i denne studien.
• Enhver tilstand som muligens påvirker legemiddelabsorpsjonen (f.eks. tidligere fedmekirurgi, gastrektomi eller et hvilket som helst område med tarmreseksjon, aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller bukspyttkjertelinsuffisiens). MERK: personer som har gjennomgått kolecystektomi og/eller appendektomi er kvalifisert for denne studien så lenge operasjonen skjedde mer enn 6 måneder før screening;
• Enhver malignitet som ikke anses som helbredet (unntatt basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom i huden); en deltaker anses som helbredet hvis det ikke har vært tegn på tilbakefall av kreft de siste 5 årene.
• Personlig eller familiehistorie med medullært skjoldbruskkjertelkarsinom (MTC) eller multippelt endokrin neoplasisyndrom type 2 (MEN2), eller deltakere med mistenkt MTC etter etterforskerens vurdering.
• Anamnese med kronisk eller akutt pankreatitt innen 5 år.
• Diagnose av type 1 diabetes mellitus eller sekundære former for diabetes.
• Historie om diabetisk ketoacidose.
• Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil angina, arteriell revaskularisering, hjerneslag, New York Heart Association funksjonell klasse II-IV hjertesvikt eller forbigående iskemisk angrep innen 3 måneder etter screeningbesøk S1.
• Urininkontinens.
• Deltakere med akutt nyresykdom.
• Nyre allograft mottakere.
• Deltakere med annen klinisk signifikant sykdom, etter etterforskerens vurdering som kan påvirke sikkerheten til deltakeren eller som kan påvirke PK til PF 06882961.
• Forbudte tidligere/samtidige medisiner.
• Overholdelse av detaljer om forbudte tidligere/samtidige medisiner.
• Tidligere administrering med et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager (eller som bestemt av det lokale kravet) eller 5 halveringstider før den første dosen av IP brukt i denne studien (den som er lengst).
• Kjent tidligere deltagelse i en studie som involverer PF 06882961 eller kjent overfølsomhet eller intoleranse overfor en GLP-1R-agonist.
• Screening standard 12-avlednings EKG som viser en klinisk relevant abnormitet som krever ytterligere diagnostisk evaluering eller intervensjon (f.eks. ny, klinisk relevant arytmi, ledningsforstyrrelse, funn som tyder på iskemi). En potensiell deltaker hvis EKG før dose (på dag 1, 0 time) viser en klinisk relevant abnormitet som krever ytterligere diagnostisk evaluering eller intervensjon, vil bli ansett som en skjermfeil.
• En positiv COVID-19-test i screeningsperioden.
• En positiv urin rusmiddeltest (eller annen type medikamenttest hos anuriske deltakere kun i dialyse).

• Deltakere med ENHVER av følgende abnormiteter i kliniske laboratorietester ved screening, som vurdert av det studiespesifikke sentrallaboratoriet og bekreftet med en enkelt gjentatt test, hvis det anses nødvendig:

  • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) nivå ≥2 × øvre normalgrense (ULN);

  • Totalt bilirubinnivå ≥1,5 × ULN; deltakere med en historie med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og vil være kvalifisert for denne studien forutsatt at det direkte bilirubinnivået er ≤ ULN.
  • Fastende C-peptid <0,8 ng/ml.
  • Fastende plasmaglukose (FPG) >270 mg/dL (15 mmol/L) ved screening (S1).
• Historikk med vanlig alkoholforbruk som overstiger 7 drinker/uke for kvinnelige deltakere eller 14 drinker/uke for mannlige deltakere (1 drink = 150 ml vin eller 360 ml øl eller 45 ml av sterk brennevin) innen 6 måneder før screening.
• Bloddonasjon (unntatt plasmadonasjoner) på ca. 1 pint (500 ml) eller mer innen 60 dager før dosering.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni bare hvis heparin er planlagt å skylle intravenøse katetre.

Ytterligere eksklusjonskriterier for friske deltakere med normal nyre

Funksjon (gruppe 1):

- Bevis eller historie med klinisk signifikant hematologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, nevrologisk eller allergisk sykdom (inkludert klinisk relevante og signifikante medikamentallergier, men unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier ved doseringstidspunktet) .

• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler og kosttilskudd og urtetilskudd innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av IP). Som et unntak kan ibuprofen eller acetaminophen brukes i doser på ≤1 g/dag. Begrenset bruk av reseptfrie medisiner som ikke antas å påvirke deltakernes sikkerhet eller de generelle resultatene av studien kan tillates fra sak til sak etter godkjenning fra sponsor.
• Screening av sittende systoliske blodtrykk (SBP) >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) >90 mmHg, etter minst 5 minutters hvile på rygg. Hvis SBP er >140 mmHg eller DBP >90 mmHg, bør BP gjentas 2 ganger til og gjennomsnittet av de 3 BP-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifisering.
• Deltakere med ENHVER av følgende abnormiteter i kliniske laboratorietester ved screening, som vurdert av det studiespesifikke sentrallaboratoriet og bekreftet med en enkelt gjentatt test, hvis det anses nødvendig:

HbA1c ≥6,0 % ved screeningbesøk S1; FPG ≥126 mg/dL ved screening (S1); Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) nivå ≥1,5 × øvre normalgrense (ULN). Ytterligere eksklusjonskriterier for T2DM-deltakere med normal nyre

Funksjon (gruppe 2):

- Ved screening, sittende systolisk blodtrykk (SBP) ≥160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥105 mm Hg etter ≥ 5 minutters sittende hvile, med en enkelt repetisjon tillatt for å vurdere kvalifisering, om nødvendig, ved hver av disse 2 besøkene.

Ytterligere eksklusjonskriterier for T2DM-deltakere med nedsatt nyrefunksjon

Kun funksjon (gruppe 3-5):

- Ved screening, vedvarende alvorlig, ukontrollert hypertensjon; for eksempel: sittende systolisk blodtrykk (SBP) ≥180 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥105 mm Hg etter ≥5 minutters sittende hvile, med en enkelt repetisjon tillatt for å vurdere kvalifisering, om nødvendig, ved hver av disse 2 besøk: For forsøkspersoner med SBP ≥160 mm Hg eller DBP ≥100 mm Hg, må perioden mellom screening og dag 1 brukes til å avgrense dosene av midlene som brukes til å kontrollere blodtrykket med sikte på å ha stabilt BP på dag 1;.

- Kun for deltakere i gruppe 5 på dialyse: Hemodynamisk ustabilitet under eller ved avslutningen av dialyse i løpet av de 2 ukene før dosering, som markert ved symptomatisk hypotensjon.

Kriterier for dosering på dag 1

Deltakerne vil gå videre til dosering på dag 1 forutsatt at de har oppfylt alle følgende kriterier:

• Hos kvinner i fertil alder er uringraviditetstest på dag -1 negativ;
• Kun kohort 1 og kohort 2: Godkjenning fra sponsor må innhentes før man fortsetter med dosering av deltakere i enten kohort 1 eller kohort 2;
• Kun kohorter 2-5: Deltakerne må ha måling på dag 1 av SBP <160 mm Hg og DBP <100 mm Hg; En enkelt gjentatt vurdering er tillatt for å bekrefte at kriteriet ovenfor er oppfylt [og i slike tilfeller overstyrer den gjentatte vurderingen innledende resultater].