ESTUDO DE PF-06882961 EM PARTICIPANTES COM DIABETES MELLITUS TIPO 2 COM VARIADOS GRAUS DE INSUFICIÊNCIA RENAL E PARTICIPANTES SEM INSUFICIÊNCIA RENAL

Critério de inclusão:

• Função renal estável (para participantes que não estão em diálise) definida como ≤25% de diferença entre 2 medições de eGFR (conforme calculado pelo laboratório central identificado pelo patrocinador usando a equação CKD-EPI)1 obtida nas visitas de triagem S1 e S2. A média dos 2 valores de eGFR obtidos de S1 e S2 será usada para inscrição no estudo e atribuição ao grupo de função renal apropriado. Nota: os participantes em diálise serão colocados no Grupo 5 independentemente da eGFR de S1 e S2 (S2 é opcional apenas para participantes em diálise).
• Os participantes do sexo masculino e feminino devem ter ≥18 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do documento de consentimento informado (CID).
• Participantes que desejam e são capazes de cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, considerações sobre estilo de vida e outros procedimentos do estudo, incluindo a capacidade de realizar o automonitoramento da glicemia com uma frequência considerada apropriada pelo investigador.
• Índice de massa corporal (IMC) ≥18,0 kg/m2 e <45,4 kg/m2; e um peso corporal total > 50 kg (110 lb).
• Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no CID e neste protocolo.

Critérios de inclusão adicionais para participantes saudáveis ​​com função renal normal

Função (Grupo 1):

• Nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo pressão arterial (PA) e medição da frequência de pulso, ECG padrão de 12 derivações e testes laboratoriais clínicos.
• Função renal normal (eGFR média ≥90 mL/min) com base na média das medidas das visitas de triagem S1 e S2.

• Demograficamente comparável a participantes com insuficiência renal:

  1. Um peso corporal dentro de ±15 kg do peso corporal médio dos grupos agrupados de insuficiência renal (Grupos 3, 4 e 5), conforme fornecido pelo patrocinador;
  2. Uma idade dentro de ±10 anos da idade média dos grupos agrupados de insuficiência renal (Grupos 3, 4 e 5), conforme fornecido pelo patrocinador;

  3. Tentativas serão feitas para garantir que a distribuição de homens para mulheres no Grupo 1 seja comparável àquela nos grupos agrupados de insuficiência renal (Coortes 3, 4 e 5).

     Critérios de inclusão adicionais para participantes com DM2 com função renal normal

     Função (Grupo 2):

• Um diagnóstico prévio de DM2 com HbA1c ≥6% e ≤10,5%, na visita de triagem S1, confirmado por uma única repetição, se necessário.
• Função renal normal (eGFR média ≥90 mL/min) com base na média das medidas das visitas de triagem S1 e S2.
• Medicamentos anteriores/concomitantes proibidos.

• Demograficamente comparável a participantes com insuficiência renal:

  1. Um peso corporal dentro de ±15 kg do peso corporal médio dos grupos agrupados de insuficiência renal (Grupos 3, 4 e 5), conforme fornecido pelo patrocinador;
  2. Uma idade dentro de ±10 anos da idade média dos grupos agrupados de insuficiência renal (Grupos 3, 4 e 5), conforme fornecido pelo patrocinador;
  3. Tentativas serão feitas para garantir que a distribuição de homens para mulheres no Grupo 2 seja comparável àquela nos grupos agrupados de insuficiência renal (Coortes 3, 4 e 5).

Critérios adicionais de inclusão para participantes com DM2 com função renal prejudicada (Grupos 3-5):

• Um diagnóstico prévio de DM2 com HbA1c ≥6% e ≤10,5%, na visita de triagem S1, confirmado por uma única repetição, se necessário.
• Atende aos critérios eGFR listados para os Grupos 3, 4 ou 5 (para participantes que não estão em diálise) na Tabela 1 com base na média das medidas das visitas de triagem S1 e S2.
• Medicamentos concomitantes estáveis, conforme definido na Seção 6.5, para o gerenciamento de condições médicas relevantes para o histórico médico de um participante individual. Os participantes que recebem medicamentos/tratamentos concomitantes flutuantes podem ser considerados, caso a caso, com informações do patrocinador, se a doença subjacente estiver estável.
• Para os participantes do Grupo 5 apenas em diálise, os participantes devem ter necessitado de hemodiálise por pelo menos 6 semanas e precisam de sessões de diálise 3 vezes por semana

Critério de exclusão:

• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de IP ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o participante inadequado para entrar neste estudo.
• Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia bariátrica prévia, gastrectomia ou qualquer área de ressecção intestinal, doença inflamatória intestinal ativa ou insuficiência pancreática). NOTA: indivíduos que foram submetidos a colecistectomia e/ou apendicectomia são elegíveis para este estudo, desde que a cirurgia tenha ocorrido mais de 6 meses antes da triagem;
• Qualquer malignidade não considerada curada (exceto carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular da pele); um participante é considerado curado se não houver evidência de recorrência do câncer nos últimos 5 anos.
• Histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2), ou participantes com suspeita de CMT, a critério do investigador.
• História de pancreatite crônica ou aguda em 5 anos.
• Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou formas secundárias de diabetes.
• Histórico de cetoacidose diabética.
• História de infarto do miocárdio, angina instável, revascularização arterial, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca classe funcional II-IV da New York Heart Association ou ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses da visita de triagem S1.
• Incontinencia urinaria.
• Participantes com doença renal aguda.
• Receptores de aloenxerto renal.
• Participantes com outras doenças clinicamente significativas, a critério do investigador, que possam afetar a segurança do participante ou que possam afetar a farmacocinética de PF 06882961.
• Medicamentos anteriores/concomitantes proibidos.
• Conformidade com detalhes sobre medicamentos anteriores/concomitantes proibidos.
• Administração anterior com um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose de IP usada neste estudo (o que for mais longo).
• Participação anterior conhecida em um estudo envolvendo PF 06882961 ou hipersensibilidade ou intolerância conhecida a um agonista de GLP-1R.
• Triagem de ECG padrão de 12 derivações que demonstra uma anormalidade clinicamente relevante que requer avaliação diagnóstica ou intervenção adicional (por exemplo, nova arritmia clinicamente relevante, distúrbio de condução, achados sugestivos de isquemia). Um participante em potencial cujo ECG pré-dose (no Dia 1, 0 hora) demonstre uma anormalidade clinicamente relevante que requer avaliação diagnóstica ou intervenção adicional será considerado uma falha na triagem.
• Um teste COVID-19 positivo no período de triagem.
• Um teste de drogas positivo na urina (ou outro tipo de teste de drogas em participantes anúricos apenas em diálise).

• Participantes com QUALQUER uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais clínicos na Triagem, conforme avaliado pelo laboratório central específico do estudo e confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário:

  • Nível de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥2 × limite superior do normal (LSN);

  • Nível de bilirrubina total ≥1,5 × LSN; participantes com história de síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina direta medida e seriam elegíveis para este estudo desde que o nível de bilirrubina direta seja ≤ LSN.
  • Peptídeo C em jejum <0,8 ng/mL.
  • Glicose plasmática em jejum (FPG) >270 mg/dL (15 mmol/L) na triagem (S1).
• História de consumo regular de álcool superior a 7 drinques/semana para participantes do sexo feminino ou 14 drinques/semana para participantes do sexo masculino (1 drinque = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de bebidas destiladas) dentro de 6 meses antes da triagem.
• Doação de sangue (excluindo doações de plasma) de aproximadamente 1 pint (500 mL) ou mais dentro de 60 dias antes da dosagem.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina apenas se a heparina for planejada para lavar cateteres intravenosos.

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes Saudáveis ​​com Renal Normal

Função (Grupo 1):

- Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias medicamentosas clinicamente relevantes e significativas, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem) .

• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos e fitoterápicos dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de IP). Excepcionalmente, ibuprofeno ou paracetamol podem ser usados ​​em doses ≤1 g/dia. O uso limitado de medicamentos sem receita médica que não afetem a segurança do participante ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso, após a aprovação do patrocinador.
• Triagem de pressão arterial sistólica (PAS) sentado > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg, após pelo menos 5 minutos de repouso na posição supina. Se a PAS for >140 mmHg ou PAD >90 mmHg, a PA deve ser repetida mais 2 vezes e a média dos 3 valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante.
• Participantes com QUALQUER uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais clínicos na Triagem, conforme avaliado pelo laboratório central específico do estudo e confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário:

HbA1c ≥6,0% na visita de triagem S1; GPJ ≥126 mg/dL na triagem (S1); Nível de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥1,5 × limite superior do normal (LSN). Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes T2DM com Renal Normal

Função (Grupo 2):

- Na triagem, pressão arterial sistólica (PAS) sentada ≥160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥105 mm Hg após ≥5 minutos de repouso sentado, com uma única repetição permitida para avaliar a elegibilidade, se necessário, em cada um dos essas 2 visitas.

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes T2DM com Renal Prejudicado

Função (Grupos 3-5) apenas:

- Na triagem, hipertensão grave persistente e descontrolada; por exemplo: pressão arterial sistólica (PAS) sentado ≥180 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥105 mm Hg após ≥5 minutos de repouso sentado, com uma única repetição permitida para avaliar a elegibilidade, se necessário, em cada um desses 2 visitas: Para indivíduos com PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥100 mm Hg, o período entre a Triagem e o Dia 1 deve ser usado para refinar as doses dos agentes usados ​​para controle da pressão arterial com o objetivo de manter a PA estável no Dia 1;.

- Para participantes do Grupo 5 apenas em Diálise: Instabilidade hemodinâmica durante ou na conclusão da diálise durante as 2 semanas anteriores à dosagem, marcada por hipotensão sintomática.

Critérios para dosagem no dia 1

Os participantes progredirão para a dosagem no Dia 1, desde que tenham satisfeito todos os seguintes critérios:

• Em mulheres com potencial para engravidar, o teste de gravidez na urina no Dia -1 é negativo;
• Coorte 1 e Coorte 2 apenas: A aprovação do patrocinador deve ser obtida antes de prosseguir com a dosagem dos participantes da Coorte 1 ou da Coorte 2;
• Coortes 2-5 apenas: os participantes devem ter medição no dia 1 de PAS <160 mm Hg e PAD <100 mm Hg; Uma única avaliação repetida é permitida, para confirmar que o critério acima foi atendido [e, nesses casos, a avaliação repetida substitui os resultados iniciais].