STUDIE VON PF-06882961 BEI TEILNEHMERN MIT DIABETES MELLITUS TYP 2 MIT UNTERSCHIEDLICHER NIERENBESCHRÄNKUNG UND TEILNEHMER OHNE NIERENBESCHRÄNKUNG

Einschlusskriterien:

• Stabile Nierenfunktion (für nicht dialysepflichtige Teilnehmer), definiert als ≤ 25 % Unterschied zwischen zwei eGFR-Messungen (berechnet durch das vom Sponsor identifizierte Zentrallabor unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung)1, ermittelt bei den Screening-Besuchen S1 und S2. Der Durchschnitt der beiden eGFR-Werte aus S1 und S2 wird für die Studieneinschreibung und die Zuordnung zur entsprechenden Nierenfunktionsgruppe verwendet. Hinweis: Dialyseteilnehmer werden unabhängig von der eGFR von S1 und S2 in Gruppe 5 eingeteilt (S2 ist nur für Dialyseteilnehmer optional).
• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICD) mindestens 18 Jahre alt sein.
• Teilnehmer, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Überlegungen zum Lebensstil und andere Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel in einer vom Prüfer als angemessen erachteten Häufigkeit selbst zu überwachen.
• Body-Mass-Index (BMI) von ≥18,0 kg/m2 und <45,4 kg/m2; und ein Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb).
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im ICD und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Zusätzliche Einschlusskriterien für gesunde Teilnehmer mit normaler Nierenfunktion

Funktion (Gruppe 1):

• Keine klinisch relevanten Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich Blutdruck- (BP) und Pulsfrequenzmessung, Standard-12-Kanal-EKG und klinische Labortests, festgestellt wurden.
• Normale Nierenfunktion (mittlere eGFR ≥90 ml/min), basierend auf einem Durchschnitt der Messungen aus den Screening-Besuchen S1 und S2.

• Demografisch vergleichbar mit Teilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion:

  1. Ein Körpergewicht innerhalb von ±15 kg des mittleren Körpergewichts der gepoolten Nierenfunktionsgruppen (Gruppen 3, 4 und 5), wie vom Sponsor angegeben;
  2. Ein Alter innerhalb von ±10 Jahren des Durchschnittsalters der zusammengefassten Nierenfunktionsgruppen (Gruppen 3, 4 und 5), wie vom Sponsor angegeben;

  3. Es wird versucht sicherzustellen, dass die Verteilung von Männern zu Frauen in Gruppe 1 mit der in den zusammengefassten Gruppen mit Nierenfunktionsstörungen (Kohorten 3, 4 und 5) vergleichbar ist.

     Zusätzliche Einschlusskriterien für T2DM-Teilnehmer mit normaler Nierenfunktion

     Funktion (Gruppe 2):

• Eine frühere Diagnose von T2DM mit einem HbA1c ≥6 % und ≤10,5 % beim Screening-Besuch S1, bestätigt durch eine einzige Wiederholung, falls dies als notwendig erachtet wird.
• Normale Nierenfunktion (mittlere eGFR ≥90 ml/min), basierend auf einem Durchschnitt der Messungen aus den Screening-Besuchen S1 und S2.
• Verbotene vorherige/begleitende Medikamente.

• Demografisch vergleichbar mit Teilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion:

  1. Ein Körpergewicht innerhalb von ±15 kg des mittleren Körpergewichts der gepoolten Nierenfunktionsgruppen (Gruppen 3, 4 und 5), wie vom Sponsor angegeben;
  2. Ein Alter innerhalb von ±10 Jahren des Durchschnittsalters der zusammengefassten Nierenfunktionsgruppen (Gruppen 3, 4 und 5), wie vom Sponsor angegeben;
  3. Es wird versucht sicherzustellen, dass die Verteilung von Männern zu Frauen in Gruppe 2 mit der in den zusammengefassten Gruppen mit Nierenfunktionsstörungen (Kohorten 3, 4 und 5) vergleichbar ist.

Zusätzliche Einschlusskriterien für T2DM-Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion (Gruppen 3–5):

• Eine frühere Diagnose von T2DM mit einem HbA1c ≥6 % und ≤10,5 % beim Screening-Besuch S1, bestätigt durch eine einzige Wiederholung, falls dies als notwendig erachtet wird.
• Erfüllen Sie die in Tabelle 1 aufgeführten eGFR-Kriterien für die Gruppen 3, 4 oder 5 (für Teilnehmer, die keine Dialyse erhalten), basierend auf einem Durchschnitt der Messungen aus den Screening-Besuchen S1 und S2.
• Stabile Begleitmedikation, wie in Abschnitt 6.5 definiert, zur Behandlung von Erkrankungen, die für die Krankengeschichte eines einzelnen Teilnehmers relevant sind. Teilnehmer, die schwankende Begleitmedikamente/-behandlungen erhalten, können im Einzelfall mit Unterstützung des Sponsors in Betracht gezogen werden, wenn die Grunderkrankung stabil ist.
• Nur für Teilnehmer der Gruppe 5, die sich einer Dialyse unterziehen, müssen die Teilnehmer seit mindestens 6 Wochen eine Hämodialyse benötigen und dreimal pro Woche Dialysesitzungen benötigen

Ausschlusskriterien:

• Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltens oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der IP-Verabreichung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und, in Aufgrund der Einschätzung des Prüfarztes wäre der Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet.
• Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. eine vorherige bariatrische Operation, eine Gastrektomie oder eine Darmresektion, eine aktive entzündliche Darmerkrankung oder eine Pankreasinsuffizienz). HINWEIS: Probanden, die sich einer Cholezystektomie und/oder Appendektomie unterzogen haben, sind für diese Studie geeignet, solange die Operation mehr als 6 Monate vor dem Screening erfolgte;
• Jede bösartige Erkrankung, die nicht als geheilt gilt (außer Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut); Ein Teilnehmer gilt als geheilt, wenn es in den letzten 5 Jahren keine Anzeichen für ein erneutes Auftreten der Krebserkrankung gab.
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) oder multiplem endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN2) oder Teilnehmer mit Verdacht auf MTC nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Vorgeschichte einer chronischen oder akuten Pankreatitis innerhalb von 5 Jahren.
• Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1 oder sekundären Diabetesformen.
• Vorgeschichte einer diabetischen Ketoazidose.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, arterieller Revaskularisation, Schlaganfall, Herzinsuffizienz der Funktionsklasse II–IV der New York Heart Association oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch S1.
• Harninkontinenz.
• Teilnehmer mit akuter Nierenerkrankung.
• Empfänger von Nierentransplantaten.
• Teilnehmer mit anderen klinisch bedeutsamen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers oder die PK von PF 06882961 beeinträchtigen können.
• Verbotene vorherige/begleitende Medikamente.
• Einhaltung der Angaben zu verbotenen Vor-/Begleitmedikamenten.
• Vorherige Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen (oder gemäß den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten in dieser Studie verwendeten IP-Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Bekannte vorherige Teilnahme an einer Studie mit PF 06882961 oder bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem GLP-1R-Agonisten.
• Screening-Standard-12-Kanal-EKG, das eine klinisch relevante Anomalie zeigt, die eine weitere diagnostische Bewertung oder Intervention erfordert (z. B. neue, klinisch relevante Arrhythmie, Reizleitungsstörung, Befunde, die auf eine Ischämie hinweisen). Ein potenzieller Teilnehmer, dessen EKG vor der Dosis (am Tag 1, 0 Stunde) eine klinisch relevante Anomalie zeigt, die eine weitere diagnostische Bewertung oder Intervention erfordert, wird als Screening-Fehler betrachtet.
• Ein positiver COVID-19-Test im Screening-Zeitraum.
• Ein positiver Drogentest im Urin (oder eine andere Art von Drogentest nur bei Dialyseteilnehmern mit Anurie).

• Teilnehmer mit IRGENDEINER der folgenden Anomalien bei klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Zentrallabor beurteilt und durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt, falls dies für notwendig erachtet wird:

  • Aspartat-Aminotransferase (AST)- oder Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel ≥ 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);

  • Gesamtbilirubinspiegel ≥1,5 × ULN; Bei Teilnehmern mit einem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte kann möglicherweise direktes Bilirubin gemessen werden und sie wären für diese Studie geeignet, sofern der direkte Bilirubinspiegel ≤ ULN ist.
  • Nüchtern-C-Peptid <0,8 ng/ml.
  • Nüchternplasmaglukose (FPG) >270 mg/dl (15 mmol/l) beim Screening (S1).
• Vorgeschichte eines regelmäßigen Alkoholkonsums von mehr als 7 Getränken/Woche für weibliche Teilnehmer oder 14 Getränken/Woche für männliche Teilnehmer (1 Getränk = 5 Unzen [150 ml] Wein oder 12 Unzen [360 ml] Bier oder 1,5 Unzen [45 ml]). Schnaps) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Blutspende (ausgenommen Plasmaspenden) von etwa 1 Pint (500 ml) oder mehr innerhalb von 60 Tagen vor der Dosierung.
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie, nur wenn Heparin zum Spülen von intravenösen Kathetern vorgesehen ist.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für gesunde Teilnehmer mit normaler Nierenfunktion

Funktion (Gruppe 1):

- Hinweise oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen oder allergischen Erkrankung (einschließlich klinisch relevanter und signifikanter Arzneimittelallergien, jedoch ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung) .

• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten sowie Nahrungs- und Kräuterzusätzen innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten IP-Dosis. Als Ausnahme können Ibuprofen oder Paracetamol in Dosen von ≤ 1 g/Tag verwendet werden. Die eingeschränkte Verwendung nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen nicht angenommen wird, dass sie die Sicherheit der Teilnehmer oder die Gesamtergebnisse der Studie beeinträchtigen, kann im Einzelfall nach Genehmigung durch den Sponsor gestattet werden.
• Screening des systolischen Blutdrucks (SBP) > 140 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks (DBP) > 90 mmHg im Sitzen nach mindestens 5 Minuten Ruhe auf dem Rücken. Wenn der SBP > 140 mmHg oder der DBP > 90 mmHg beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei Blutdruckwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen.
• Teilnehmer mit IRGENDEINER der folgenden Anomalien bei klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Zentrallabor beurteilt und durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt, falls dies für notwendig erachtet wird:

HbA1c ≥6,0 % bei Screening-Besuch S1; FPG ≥ 126 mg/dl beim Screening (S1); Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≥1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Zusätzliche Ausschlusskriterien für T2DM-Teilnehmer mit normaler Nierenfunktion

Funktion (Gruppe 2):

- Beim Screening systolischer Blutdruck (SBP) im Sitzen ≥ 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 105 mm Hg nach ≥ 5 Minuten Sitzruhe, wobei jeweils eine einzige Wiederholung zulässig ist, um bei Bedarf die Eignung zu beurteilen diese 2 Besuche.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für T2DM-Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nur Funktion (Gruppen 3–5):

- Beim Screening anhaltende schwere, unkontrollierte Hypertonie; Zum Beispiel: systolischer Blutdruck (SBP) im Sitzen ≥ 180 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 105 mm Hg nach ≥ 5 Minuten sitzender Ruhe, wobei jeweils eine einzige Wiederholung zulässig ist, um bei Bedarf die Eignung zu beurteilen 2 Besuche: Bei Probanden mit SBP ≥ 160 mm Hg oder DBP ≥ 100 mm Hg muss der Zeitraum zwischen Screening und Tag 1 genutzt werden, um die Dosen der zur Blutdruckkontrolle verwendeten Wirkstoffe zu verfeinern, mit dem Ziel, am Tag einen stabilen Blutdruck zu haben 1;.

- Nur für Teilnehmer der Gruppe 5 zur Dialyse: Hämodynamische Instabilität während oder am Ende der Dialyse in den 2 Wochen vor der Dosierung, gekennzeichnet durch symptomatische Hypotonie.

Kriterien für die Dosierung am 1. Tag

Die Teilnehmer beginnen am ersten Tag mit der Dosierung, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllt haben:

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist der Urin-Schwangerschaftstest am Tag -1 negativ;
• Nur Kohorte 1 und Kohorte 2: Die Genehmigung des Sponsors muss eingeholt werden, bevor mit der Dosierung an Teilnehmer in Kohorte 1 oder Kohorte 2 fortgefahren wird.
• Nur Kohorten 2–5: Bei den Teilnehmern muss am ersten Tag ein SBP <160 mm Hg und ein DBP <100 mm Hg gemessen werden; Eine einzige Wiederholungsbeurteilung ist zulässig, um zu bestätigen, dass das oben genannte Kriterium erfüllt ist [und in solchen Fällen hat die Wiederholungsbeurteilung Vorrang vor den ersten Ergebnissen].