BADANIE PF-06882961 U UCZESTNIKÓW Z CUKRZYCĄ TYPU 2 Z RÓŻNYM STOPNIEM NIECZYSTOŚCI NEREK ORAZ UCZESTNIKÓW BEZ ZABURZEŃ NEREK

Kryteria przyjęcia:

• Stabilna czynność nerek (u uczestników nie poddawanych dializie) zdefiniowana jako różnica ≤25% między 2 pomiarami eGFR (obliczonymi przez laboratorium centralne zidentyfikowane przez sponsora przy użyciu równania CKD-EPI)1 uzyskanymi podczas wizyt przesiewowych S1 i S2. Średnia z 2 wartości eGFR uzyskanych z S1 i S2 zostanie wykorzystana do włączenia do badania i przypisania do odpowiedniej grupy czynności nerek. Uwaga: uczestnicy dializowani zostaną umieszczeni w grupie 5 niezależnie od eGFR z S1 i S2 (S2 jest opcjonalne tylko dla uczestników dializowanych).
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą mieć ukończone ≥18 lat włącznie w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody (ICD).
• Uczestnicy, którzy chcą i są w stanie przestrzegać wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych, kwestii związanych ze stylem życia i innych procedur badawczych, w tym zdolność do samodzielnego monitorowania stężenia glukozy we krwi z częstotliwością uznaną przez badacza za odpowiednią.
• Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥18,0 kg/m2 i <45,4 kg/m2; i całkowitą masę ciała > 50 kg (110 funtów).
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICD iw niniejszym protokole.

Dodatkowe kryteria włączenia dla zdrowych uczestników z prawidłową czynnością nerek

Funkcja (grupa 1):

• Brak istotnych klinicznie nieprawidłowości zidentyfikowanych na podstawie szczegółowego wywiadu lekarskiego, pełnego badania fizykalnego, w tym pomiaru ciśnienia krwi (BP) i częstości tętna, standardowego 12-odprowadzeniowego EKG i klinicznych testów laboratoryjnych.
• Prawidłowa czynność nerek (średni eGFR ≥90 ml/min) na podstawie średnich pomiarów z wizyt przesiewowych S1 i S2.

• Demograficznie porównywalne z uczestnikami z zaburzeniami czynności nerek:

  1. Masa ciała w granicach ±15 kg średniej masy ciała połączonych grup z zaburzeniami czynności nerek (grupy 3, 4 i 5), zgodnie z informacjami przekazanymi przez sponsora;
  2. Wiek w granicach ±10 lat od średniego wieku połączonych grup z zaburzeniami czynności nerek (grupy 3, 4 i 5), zgodnie z informacjami przekazanymi przez sponsora;

  3. Zostaną podjęte próby zapewnienia, że ​​rozkład mężczyzn i kobiet w grupie 1 jest porównywalny z rozkładem w połączonych grupach z zaburzeniami czynności nerek (kohorty 3, 4 i 5).

     Dodatkowe kryteria włączenia dla uczestników T2DM z prawidłową czynnością nerek

     Funkcja (grupa 2):

• Wcześniejsze rozpoznanie T2DM z HbA1c ≥6% i ≤10,5% podczas wizyty przesiewowej S1, potwierdzone pojedynczym powtórzeniem, jeśli zostanie to uznane za konieczne.
• Prawidłowa czynność nerek (średni eGFR ≥90 ml/min) na podstawie średnich pomiarów z wizyt przesiewowych S1 i S2.
• Zabronione wcześniejsze/jednoczesne leki.

• Demograficznie porównywalne z uczestnikami z zaburzeniami czynności nerek:

  1. Masa ciała w granicach ±15 kg średniej masy ciała połączonych grup z zaburzeniami czynności nerek (grupy 3, 4 i 5), zgodnie z informacjami przekazanymi przez sponsora;
  2. Wiek w granicach ±10 lat od średniego wieku połączonych grup z zaburzeniami czynności nerek (grupy 3, 4 i 5), zgodnie z informacjami przekazanymi przez sponsora;
  3. Zostaną podjęte próby zapewnienia, że ​​rozkład mężczyzn i kobiet w grupie 2 jest porównywalny z rozkładem w połączonych grupach z zaburzeniami czynności nerek (kohorty 3, 4 i 5).

Dodatkowe kryteria włączenia dla uczestników T2DM z zaburzeniami czynności nerek (grupy 3-5):

• Wcześniejsze rozpoznanie T2DM z HbA1c ≥6% i ≤10,5% podczas wizyty przesiewowej S1, potwierdzone pojedynczym powtórzeniem, jeśli zostanie to uznane za konieczne.
• Spełnij kryteria eGFR wymienione dla grup 3, 4 lub 5 (dla uczestników nie poddawanych dializie) w Tabeli 1 w oparciu o średnią pomiarów z wizyt przesiewowych S1 i S2.
• Stabilne leki towarzyszące, zgodnie z definicją w sekcji 6.5, stosowane w leczeniu schorzeń związanych z historią medyczną indywidualnego uczestnika. Uczestnicy otrzymujący zmienne leki/leki towarzyszące mogą być brani pod uwagę, indywidualnie dla każdego przypadku przy udziale sponsora, jeśli choroba podstawowa jest stabilna.
• W przypadku uczestników grupy 5 poddawanych wyłącznie dializie, uczestnicy muszą wymagać hemodializy przez co najmniej 6 tygodni i potrzebować sesji dializy 3 razy w tygodniu

Kryteria wyłączenia:

• Inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem IP lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w osąd badacza, uczyniłoby uczestnika nieodpowiednim do udziału w tym badaniu.
• Każdy stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wcześniejsza operacja bariatryczna, resekcja żołądka lub resekcja dowolnego obszaru jelita, czynna choroba zapalna jelit lub niewydolność trzustki). UWAGA: osoby, które przeszły cholecystektomię i/lub wycięcie wyrostka robaczkowego, kwalifikują się do tego badania, o ile operacja miała miejsce wcześniej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Wszelkie nowotwory nieuznane za wyleczone (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry); uczestnika uważa się za wyleczonego, jeśli w ciągu ostatnich 5 lat nie stwierdzono nawrotu choroby nowotworowej.
• Osobista lub rodzinna historia raka rdzeniastego tarczycy (MTC) lub zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN2) lub uczestników z podejrzeniem RRT według oceny badacza.
• Historia przewlekłego lub ostrego zapalenia trzustki w ciągu 5 lat.
• Rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub wtórnych postaci cukrzycy.
• Historia cukrzycowej kwasicy ketonowej.
• Przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, rewaskularyzacja tętnicza, udar mózgu, niewydolność serca klasy czynnościowej II-IV wg NYHA lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej S1.
• Niemożność utrzymania moczu.
• Uczestnicy z ostrą chorobą nerek.
• Biorcy alloprzeszczepu nerki.
• Uczestnicy z innymi klinicznie istotnymi chorobami, w ocenie badacza, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub które mogą mieć wpływ na PK PF 06882961.
• Zabronione wcześniejsze/jednoczesne leki.
• Zgodność ze szczegółami dotyczącymi zabronionych wcześniejszych/jednoczesnych leków.
• Wcześniejsze podanie badanego leku w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub 5 okresów półtrwania poprzedzających pierwszą dawkę IP zastosowaną w tym badaniu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
• Znany wcześniejszy udział w badaniu z udziałem PF 06882961 lub znana nadwrażliwość lub nietolerancja na agonistę GLP-1R.
• Standardowe badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG, które wykazuje istotną klinicznie nieprawidłowość wymagającą dalszej oceny diagnostycznej lub interwencji (np. nowa, istotna klinicznie arytmia, zaburzenia przewodzenia, zmiany sugerujące niedokrwienie). Potencjalny uczestnik, którego EKG przed podaniem dawki (w dniu 1. o godzinie 0) wykazuje klinicznie istotną nieprawidłowość wymagającą dalszej oceny diagnostycznej lub interwencji, zostanie uznany za błąd przesiewowy.
• Pozytywny wynik testu na COVID-19 w okresie przesiewowym.
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu (lub innego rodzaju testu na obecność narkotyków tylko u pacjentów z bezmoczem poddawanych dializie).

• Uczestnicy z DOWOLNYMI z poniższych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, ocenionych przez laboratorium centralne danego badania i potwierdzonych pojedynczym powtórzeniem testu, jeśli zostanie to uznane za konieczne:

  • Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥2 × górna granica normy (GGN);

  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 × GGN; uczestnicy z zespołem Gilberta w wywiadzie mogą mieć mierzoną bilirubinę bezpośrednią i kwalifikują się do tego badania, pod warunkiem, że poziom bilirubiny bezpośredniej jest ≤ ULN.
  • Stężenie peptydu C na czczo <0,8 ng/ml.
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) >270 mg/dl (15 mmol/l) podczas badania przesiewowego (S1).
• Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczającego 7 drinków/tydzień w przypadku kobiet lub 14 drinków/tydzień w przypadku mężczyzn (1 drink = 5 uncji [150 ml] wina lub 12 uncji [360 ml] piwa lub 1,5 uncji [45 ml] mocnych alkoholi) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Oddawanie krwi (z wyłączeniem oddawania osocza) w ilości około 1 pinty (500 ml) lub większej w ciągu 60 dni przed dawkowaniem.
• Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną tylko wtedy, gdy heparyna ma przepłukać cewniki dożylne.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla zdrowych uczestników z prawidłową czynnością nerek

Funkcja (grupa 1):

- Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerek, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, wątroby, psychiatrycznych, neurologicznych lub alergicznych (w tym klinicznie istotne i istotne alergie na leki, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w momencie dawkowania) .

• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety i ziół w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką IP). Wyjątkowo można stosować ibuprofen lub acetaminofen w dawkach ≤1 g/dobę. Ograniczone stosowanie leków dostępnych bez recepty, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez sponsora.
• Badanie przesiewowe skurczowego ciśnienia krwi (SBP) w pozycji siedzącej >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) >90 mmHg, po co najmniej 5 minutach odpoczynku na plecach. Jeśli SBP >140 mmHg lub DBP >90 mmHg, BP należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a średnia z 3 wartości BP powinna zostać wykorzystana do określenia uprawnień uczestnika.
• Uczestnicy z DOWOLNYMI z poniższych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, ocenionych przez laboratorium centralne danego badania i potwierdzonych pojedynczym powtórzeniem testu, jeśli zostanie to uznane za konieczne:

HbA1c ≥6,0% podczas wizyty przesiewowej S1; FPG ≥126 mg/dl w badaniu przesiewowym (S1); Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥1,5 × górna granica normy (GGN). Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników T2DM z prawidłową czynnością nerek

Funkcja (grupa 2):

- Podczas badania przesiewowego skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji siedzącej ≥160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥105 mm Hg po ≥5 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej, z pojedynczym powtórzeniem dozwolonym w celu oceny kwalifikowalności, jeśli to konieczne, na każdym z te 2 wizyty.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników T2DM z zaburzeniami czynności nerek

Tylko funkcja (grupy 3-5):

- Podczas badania przesiewowego uporczywe ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie; na przykład: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji siedzącej ≥180 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥105 mm Hg po ≥5 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej, z możliwością pojedynczego powtórzenia w celu oceny kwalifikowalności, jeśli to konieczne, w każdym z tych 2 wizyty: W przypadku pacjentów z SBP ≥160 mm Hg lub DBP ≥100 mm Hg, okres między badaniem przesiewowym a dniem 1. należy wykorzystać do dopracowania dawek środków stosowanych do kontrolowania ciśnienia krwi w celu uzyskania stabilnego BP w dniu 1;.

- Tylko dla uczestników z grupy 5 poddawanych dializie: niestabilność hemodynamiczna podczas lub po zakończeniu dializy w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki, objawiająca się objawowym niedociśnieniem.

Kryteria dawkowania w dniu 1

Uczestnicy przejdą do dawkowania w dniu 1, pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących kryteriów:

• U kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy z moczu w dniu -1 jest ujemny;
• Tylko Kohorta 1 i Kohorta 2: Przed przystąpieniem do dawkowania uczestnikom Kohorty 1 lub Kohorty 2 należy uzyskać zgodę sponsora;
• Tylko kohorty 2-5: uczestnicy muszą mieć pomiar w dniu 1 SBP <160 mm Hg i DBP <100 mm Hg; Dozwolona jest pojedyncza powtórna ocena w celu potwierdzenia, że ​​powyższe kryterium jest spełnione [w takich przypadkach powtórna ocena ma pierwszeństwo przed wynikami początkowymi].