STUDIE PF-06882961 U ÚČASTNÍKŮ S CUKROVKA MELLITUS TYPU 2 S RŮZNÝM STUPNĚM POSTIŽENÍ LEDV A U ÚČASTNÍKŮ BEZ POSTIŽENÍ LEDVIN

Kritéria pro zařazení:

• Stabilní funkce ledvin (pro účastníky, kteří nejsou na dialýze) definovaná jako ≤25% rozdíl mezi 2 měřeními eGFR (jak vypočítala sponzorem identifikovaná centrální laboratoř pomocí rovnice CKD-EPI)1 získanými při screeningových návštěvách S1 a S2. Průměr 2 hodnot eGFR získaných z S1 a S2 bude použit pro zařazení do studie a přiřazení k příslušné skupině renálních funkcí. Poznámka: účastníci na dialýze budou zařazeni do skupiny 5 bez ohledu na eGFR z S1 a S2 (S2 je volitelná pouze pro účastníky dialýzy).
• Muži a ženy musí být v době podpisu dokumentu o informovaném souhlasu (ICD) starší 18 let včetně.
• Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni dodržet všechny naplánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, úvahy o životním stylu a další studijní postupy, včetně schopnosti provádět sebekontrolu glukózy v krvi ve frekvenci, kterou zkoušející považuje za vhodnou.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18,0 kg/m2 a <45,4 kg/m2; a celkovou tělesnou hmotnost >50 kg (110 lb).
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICD a v tomto protokolu.

Další kritéria pro zařazení pro zdravé účastníky s normálními ledvinami

Funkce (skupina 1):

• Žádné klinicky významné abnormality identifikované podrobnou anamnézou, úplným fyzikálním vyšetřením, včetně měření krevního tlaku (BP) a tepové frekvence, standardního 12svodového EKG a klinických laboratorních testů.
• Normální funkce ledvin (průměrná eGFR ≥90 ml/min) na základě průměru měření ze screeningových návštěv S1 a S2.

• Demograficky srovnatelné s účastníky s poruchou funkce ledvin:

  1. Tělesná hmotnost v rozmezí ±15 kg od průměrné tělesné hmotnosti sdružených skupin s poruchou funkce ledvin (skupiny 3, 4 a 5), ​​jak je poskytnuto sponzorem;
  2. Věk v rozmezí ±10 let od průměrného věku sdružených skupin s poruchou funkce ledvin (skupiny 3, 4 a 5), ​​jak uvádí sponzor;

  3. Budou provedeny pokusy zajistit, aby distribuce mužů a žen ve skupině 1 byla srovnatelná s distribucí ve skupinách sdružených skupin s poruchou funkce ledvin (skupiny 3, 4 a 5).

     Další kritéria pro zařazení pro účastníky T2DM s normálními ledvinami

     Funkce (Skupina 2):

• Předchozí diagnóza T2DM s HbA1c ≥ 6 % a ≤ 10,5 % při screeningové návštěvě S1, potvrzená jediným opakováním, je-li to považováno za nutné.
• Normální funkce ledvin (průměrná eGFR ≥90 ml/min) na základě průměru měření ze screeningových návštěv S1 a S2.
• Zakázané předchozí/souběžně užívané léky.

• Demograficky srovnatelné s účastníky s poruchou funkce ledvin:

  1. Tělesná hmotnost v rozmezí ±15 kg od průměrné tělesné hmotnosti sdružených skupin s poruchou funkce ledvin (skupiny 3, 4 a 5), ​​jak je poskytnuto sponzorem;
  2. Věk v rozmezí ±10 let od průměrného věku sdružených skupin s poruchou funkce ledvin (skupiny 3, 4 a 5), ​​jak uvádí sponzor;
  3. Pokusí se zajistit, aby distribuce mužů a žen ve skupině 2 byla srovnatelná s distribucí ve skupinách sdružených skupin s poruchou funkce ledvin (skupiny 3, 4 a 5).

Další kritéria pro zařazení pro účastníky T2DM s poruchou funkce ledvin (skupiny 3–5):

• Předchozí diagnóza T2DM s HbA1c ≥ 6 % a ≤ 10,5 % při screeningové návštěvě S1, potvrzená jediným opakováním, je-li to považováno za nutné.
• Splňte kritéria eGFR uvedená pro skupiny 3, 4 nebo 5 (pro účastníky, kteří nejsou na dialýze) v tabulce 1 na základě průměru měření ze screeningových návštěv S1 a S2.
• Stabilní souběžné léky, jak je definováno v části 6.5, pro zvládání zdravotních stavů relevantních pro anamnézu individuálního účastníka. Je-li základní onemocnění stabilní, lze u účastníků, kteří dostávají současně kolísavou medikaci/léčbu, zvážit případ od případu na základě informací od sponzora.
• Pouze pro účastníky skupiny 5 na dialýze musí mít účastníci hemodialýzu po dobu alespoň 6 týdnů a potřebují dialýzu 3krát týdně

Kritéria vyloučení:

• Jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním IP nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a posouzení zkoušejícího, by způsobilo, že účastník není vhodný pro vstup do této studie.
• Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. předchozí bariatrická operace, gastrektomie nebo jakákoli oblast střevní resekce, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo pankreatická insuficience). POZNÁMKA: subjekty, které podstoupily cholecystektomii a/nebo apendektomii, jsou způsobilé pro tuto studii, pokud k operaci došlo více než 6 měsíců před screeningem;
• Jakákoli malignita, která se nepovažuje za vyléčená (kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže); účastník je považován za vyléčeného, ​​pokud se v předchozích 5 letech neprokázala recidiva rakoviny.
• Osobní nebo rodinná anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN2) nebo účastníci s podezřením na MTC podle úsudku zkoušejícího.
• Chronická nebo akutní pankreatitida v anamnéze do 5 let.
• Diagnostika diabetes mellitus 1. typu nebo sekundárních forem diabetu.
• Diabetická ketoacidóza v anamnéze.
• Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, arteriální revaskularizace, cévní mozkové příhody, srdečního selhání funkční třídy II-IV podle New York Heart Association nebo tranzitorní ischemické ataky během 3 měsíců od screeningové návštěvy S1.
• Únik moči.
• Účastníci s akutním onemocněním ledvin.
• Příjemci renálního aloštěpu.
• Účastníci s jiným klinicky významným onemocněním, podle úsudku zkoušejícího, které může ovlivnit bezpečnost účastníka nebo které může ovlivnit PK PF 06882961.
• Zakázané předchozí/souběžně užívané léky.
• Dodržování podrobností týkajících se zakázaných předchozích/souběžně užívaných léků.
• Předchozí podání s testovaným lékem během 30 dnů (nebo podle místních požadavků) nebo 5 poločasů před první dávkou IP použité v této studii (podle toho, co je delší).
• Známá předchozí účast ve studii zahrnující PF 06882961 nebo známá přecitlivělost nebo intolerance na agonistu GLP-1R.
• Standardní screeningové 12svodové EKG, které prokazuje klinicky relevantní abnormalitu vyžadující další diagnostické vyhodnocení nebo intervenci (např. nová, klinicky relevantní arytmie, porucha vedení, nálezy naznačující ischemii). Potenciální účastník, jehož EKG před podáním dávky (v den 1, 0 hodina) prokáže klinicky relevantní abnormalitu, která vyžaduje další diagnostické hodnocení nebo intervenci, bude považován za selhání screeningu.
• Pozitivní test na COVID-19 ve screeningovém období.
• Pozitivní močový test na drogy (nebo jiný typ testu na drogy pouze u anurických účastníků na dialýze).

• Účastníci s JAKOUKOLIV z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo posouzeno centrální laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jedním opakovaným testem, bude-li to považováno za nutné:

  • Hladina aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≥2 × horní hranice normy (ULN);

  • Hladina celkového bilirubinu ≥1,5 × ULN; účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu mohou mít měřen přímý bilirubin a byli by způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že hladina přímého bilirubinu je ≤ ULN.
  • C-peptid nalačno <0,8 ng/ml.
  • Plazmatická glukóza nalačno (FPG) >270 mg/dl (15 mmol/L) při screeningu (S1).
• Historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 7 nápojů/týden u žen nebo 14 nápojů/týden u mužských účastníků (1 nápoj = 5 uncí [150 ml] vína nebo 12 uncí [360 ml] piva nebo 1,5 unce [45 ml] tvrdý alkohol) do 6 měsíců před screeningem.
• Darování krve (kromě darování plazmy) přibližně 1 pinta (500 ml) nebo více během 60 dnů před podáním dávky.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie pouze v případě, že je heparin plánován k proplachování intravenózních katétrů.

Další vylučovací kritéria pro zdravé účastníky s normálními ledvinami

Funkce (skupina 1):

- Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně klinicky relevantních a významných lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování) .

• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a bylinných doplňků během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou IP). Výjimečně lze ibuprofen nebo acetaminofen použít v dávkách ≤ 1 g/den. Omezené používání volně prodejných léků, o kterých se nevěří, že by ovlivnily bezpečnost účastníků nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu po schválení sponzorem.
• Screening systolického krevního tlaku vsedě (SBP) >140 mmHg nebo diastolického krevního tlaku (DBP) >90 mmHg po alespoň 5 minutách klidu na zádech. Pokud je STK >140 mmHg nebo DBP >90 mmHg, TK by se měl opakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr ze 3 hodnot TK.
• Účastníci s JAKOUKOLIV z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo posouzeno centrální laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jedním opakovaným testem, bude-li to považováno za nutné:

HbA1c ≥6,0 % při screeningové návštěvě S1; FPG >126 mg/dl při screeningu (S1); Hladina aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≥1,5 × horní hranice normy (ULN). Další kritéria vyloučení pro účastníky T2DM s normálními ledvinami

Funkce (Skupina 2):

- Při screeningu systolický krevní tlak (SBP) vsedě ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 105 mm Hg po ≥ 5 minutách klidu v sedě, přičemž je povoleno jediné opakování pro posouzení způsobilosti, je-li to nutné, u každého z tyto 2 návštěvy.

Další kritéria vyloučení pro účastníky T2DM s poruchou ledvin

Pouze funkce (skupiny 3-5):

- Při screeningu přetrvávající závažná, nekontrolovaná hypertenze; například: systolický krevní tlak vsedě (SBP) ≥ 180 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 105 mm Hg po ≥ 5 minutách odpočinku v sedě, přičemž je povoleno jediné opakování pro posouzení způsobilosti, je-li to nutné, u každého z nich 2 návštěvy: U subjektů s STK ≥160 mm Hg nebo DBP ≥100 mm Hg musí být období mezi Screeningem a 1. dnem použito k upřesnění dávek látek používaných k léčbě krevního tlaku s cílem dosáhnout stabilního TK v den 1;

- Pouze pro účastníky ve skupině 5 na dialýze: Hemodynamická nestabilita během dialýzy nebo na jejím konci během 2 týdnů před podáním dávky, projevující se symptomatickou hypotenzí.

Kritéria pro dávkování v den 1

Účastníci postoupí k dávkování v den 1 za předpokladu, že splnili všechna následující kritéria:

• U žen ve fertilním věku je těhotenský test z moči v den -1 negativní;
• Pouze kohorta 1 a kohorta 2: Než budete pokračovat s dávkováním účastníků v kohortě 1 nebo kohortě 2, musíte získat souhlas sponzora;
• Pouze kohorty 2-5: Účastníci musí mít 1. den měření SBP <160 mm Hg a DBP <100 mm Hg; Je povoleno jediné opakované hodnocení, aby se potvrdilo, že je splněno výše uvedené kritérium [a v takových případech má opakované hodnocení přednost před původními výsledky].