Farmacocinetica, sicurezza ed efficacia di BIA 5-1058 in PAH

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni.
2. In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato.

3. Diagnosi di PAH (ipertensione arteriosa polmonare Gruppo 1 dell'OMS), documentata dal cateterismo del cuore destro con una pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥ 25 mmHg, una pressione di incuneamento dell'arteria polmonare (PAWP) ≤ 15 mmHg e una resistenza vascolare polmonare (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, ed. al. 2017]:

   1. Idiopatico, in pazienti non vasoreattivi
   2. Ereditarietà: mutazione del recettore della proteina morfogenetica ossea di tipo II (BMPR2) e altre mutazioni, in pazienti non vasoreattivi
   3. Farmaci e tossine indotte, in pazienti non vasoreattivi
   4. Associato a malattia del tessuto connettivo
   5. Associato a difetti congeniti semplici (difetto del setto atriale e/o difetto del setto ventricolare) se chiuso > 12 mesi prima dell'inclusione.
4. Classe funzionale II o III dell'OMS secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. Trattamento stabile con almeno una delle seguenti terapie approvate per la PAH per almeno 90 giorni prima della V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenolo per via endovenosa, Iloprost per via inalatoria o Treprostinil per via endovenosa o sottocutanea.

Criteri di esclusione:

I pazienti che hanno o sono uno dei seguenti devono essere esclusi dallo studio:

1. Controindicazione a zamicastat, ovvero nota ipersensibilità agli ingredienti della formulazione di zamicastat.
2. Due o più misurazioni consecutive di SBP <95 mmHg o DBP <50 mmHg.
3. Diabete mellito non controllato con HbA1c ≥ 8,5% negli ultimi tre mesi o allo screening.
4. PAH Gruppo 1 dell'OMS a causa di ipertensione portale, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e schistosomiasi.
5. Qualsiasi malattia nota per causare ipertensione polmonare diversa dalla PAH Gruppo 1 dell'OMS.
6. Malattia polmonare ostruttiva: volume espiratorio forzato in 1 secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC) < 60% e FEV1 < 60% del valore previsto dopo somministrazione di broncodilatatore.
7. Malattia polmonare restrittiva: capacità polmonare totale (TLC) <70% del valore previsto.
8. Storia di compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B e C).
9. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2 (misurato a V1).
10. Uso dei seguenti farmaci o trattamenti proibiti durante la partecipazione allo studio: bloccanti dei canali del calcio (CCB) se utilizzati per il trattamento della PAH in pazienti vasoreattivi; farmaci contenenti un gruppo catecolico metabolizzato da DβH, ad es. rimiterolo, isoprenalina, dopamina, dopexamina o dobutamide o α- e/o β-bloccanti.
11. Abuso attuale o precedente (nell'ultimo anno) di alcol o sostanze, escluse caffeina o nicotina.
12. Presenza di qualsiasi altra condizione medica significativa o progressiva/instabile che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la valutazione del trattamento in studio o potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza, la conformità o l'aderenza del paziente ai requisiti del protocollo.

13. Per le donne: Gravidanza o allattamento. Donne in età fertile che non possono o non vogliono sottoporsi a test di gravidanza e praticano misure contraccettive accettabili dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima assunzione di IMP. I metodi accettabili per le donne sono l'intervento chirurgico (ad es. occlusione tubarica bilaterale), dispositivo intrauterino impiantabile non ormonale, metodiche a doppia barriera, vera astinenza sessuale (cioè quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente) e partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del paziente e il partner ha ricevuto una valutazione medica del successo dell'intervento). L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), i contraccettivi ormonali e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    Per gli uomini: i pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con un partner in età fertile devono utilizzare, con il proprio partner, un preservativo più una misura contraccettiva accettabile approvata dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima assunzione di IMP. I seguenti metodi sono metodi contraccettivi accettabili: uso da parte del partner di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica); uso da parte del partner di contraccezione ormonale a base di solo progestinico (sistema di rilascio ormonale orale, iniettabile/impiantabile, intrauterino); utilizzo da parte del partner di dispositivo intrauterino impiantabile; sterilizzazione chirurgica (ad esempio, vasectomia o occlusione tubarica bilaterale).

14. Precedente partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale sui farmaci negli ultimi 30 giorni (o cinque emivite del medicinale sperimentale [IMP], a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della V1.
15. Pazienti vulnerabili secondo la sezione 1.61 della linea guida ICH per la buona pratica clinica E6.