Olaparib per il trattamento dell'adenocarcinoma prostatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo
• Il soggetto deve avere >= 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato
• Individui che hanno documentato un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente
• Il soggetto deve avere evidenza di cancro alla prostata resistente alla castrazione come evidenziato dalla progressione del PSA (secondo i criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 3 [PCWG3]) e un livello di testosterone sierico castrato (es. =< 50 mg/dL)
• Il PSA deve essere di almeno 2 ng/mL e aumentare in due misurazioni successive a distanza di almeno due settimane
• Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o tomografia a emissione di positroni (PET) ed è adatta per la valutazione ripetuta
• Deve essere progredito con abiraterone e/o un antagonista del recettore degli androgeni (AR) di seconda generazione (es. enzalutamide, apalutamide o darolutamide). Se questi sono stati somministrati in un ambiente sensibile agli ormoni, i pazienti devono anche essere progrediti con almeno una precedente terapia approvata per CRPC
• Deve disporre di tessuto d'archivio disponibile o essere disposto a sottoporsi a biopsia metastatica per eseguire il sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) di nuova generazione e sottoporsi al sequenziamento dell'intero esoma
• Il paziente deve avere un punteggio LOH positivo nei precedenti test OncoPlex dell'Università di Washington (UW).
• Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 x ULN (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• - I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di >= 51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita stimata >= 16 settimane
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile

Criteri di esclusione:

• A giudizio dell'investigatore, qualsiasi prova di condizione medica o psichiatrica preesistente grave e/o instabile che, a giudizio dell'investigatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio
• Altri tumori maligni a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato e cancro della vescica non muscolo-invasivo
• Elettrocardiografia a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia [QTcF] prolungamento > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc. .), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML)
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e non stanno ricevendo un trattamento attivo o hanno una carica virale rilevabile

• Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C).

  • Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib
• Qualsiasi precedente trattamento con chemioterapia al platino nel contesto metastatico resistente alla castrazione
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio