Olaparibe para tratamento de adenocarcinoma de próstata resistente à castração

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo
• O sujeito deve ter >= 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
• Indivíduos que documentaram adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente
• O sujeito deve ter evidência de câncer de próstata resistente à castração, conforme evidenciado pela progressão do PSA (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 3 [PCWG3]) e um nível de testosterona sérica de castrado (ou seja, =< 50 mg/dL)
• O PSA deve ser de pelo menos 2 ng/mL e aumentar em duas medições sucessivas com pelo menos duas semanas de intervalo
• Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) e é adequada para avaliação repetida
• Deve ter progredido com abiraterona e/ou um antagonista do receptor de androgênio (AR) de segunda geração (ou seja, enzalutamida, apalutamida ou darolutamida). Se estes foram administrados no ambiente sensível a hormônios, os pacientes também devem ter progredido em pelo menos uma terapia aprovada anteriormente para CRPC
• Deve ter tecido de arquivo disponível ou estar disposto a passar por biópsia metastática para realizar o sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA) de próxima geração e passar por sequenciamento completo do exoma
• O paciente deve ter uma pontuação LOH positiva no teste OncoPlex anterior da Universidade de Washington (UW)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser = < 5 x LSN (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em >= 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida estimada >= 16 semanas
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de condição médica ou psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo
• Outras malignidades, a menos que tratadas de forma curativa, sem evidência de doença por >= 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado e câncer de bexiga não invasivo do músculo
• Eletrocardiografia (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia [QTcF] prolongamento > 500 ms, distúrbios eletrolíticos etc. .), ou pacientes com síndrome do QT longo congênito
• Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA)
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e não estão recebendo tratamento ativo ou têm uma carga viral detectável

• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. hepatite B ou C).

  • O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe
• Qualquer tratamento anterior com quimioterapia de platina no cenário metastático resistente à castração
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo