Terapia di idratazione a base di BUN/Cr per migliorare l'esito dei pazienti con ictus ischemico acuto

Procedure di studio： I nostri dati preliminari hanno presentato che la percentuale di pazienti che hanno manifestato ENI nel gruppo di idratazione è del 71,3% (82/115) e del 51,4% per il gruppo di controllo (55/107) sulla base di NIHSS da 1 a 10 pazienti. Pertanto, verrà condotto uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli per valutare l'efficacia in base all'aumento del tasso di ENI del programma di trattamento del protocollo. In questo studio, l'obiettivo primario è l'efficacia utilizzando l'endpoint binario di ENI.

Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito utilizzando due test di proporzione del campione per ottenere una potenza del 90% al livello di significatività del 5%. Supponendo che il tasso ENI del braccio di trattamento e del braccio di controllo sia fissato rispettivamente al 71,3% e al 51,4%, la dimensione del campione con uguale allocazione è di 120 per braccio. Secondo il tasso mancante del 20%, la dimensione del campione in questo studio è di 144 per braccio. Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando il software PASS (Power Analysis and Sample Size versione 11.0.8, NCSS, Kaysville, Utah, Stati Uniti).

Nelle prime 12 ore, i pazienti del gruppo di controllo riceveranno soluzione salina normale per via endovenosa 10 cc per chilogrammo di peso corporeo come infusione costante e i pazienti del gruppo di studio riceveranno soluzione salina normale per via endovenosa 30 cc per chilogrammo di peso corporeo, un quinto dei quali verrà somministrato come bolo seguito dall'erogazione dei restanti quattro quinti come infusione costante per un periodo di 12 ore.

La fase di trattamento di questo studio sarà condotta in doppio cieco in modo tale che il soggetto, il medico curante, lo sponsor e il personale del sito responsabile dell'esecuzione delle valutazioni non conosceranno l'identità dell'assegnazione del trattamento dello studio dei soggetti. Ciò consentirà al gruppo di ricerca di confrontare l'efficacia del trattamento con l'efficacia del controllo.

Metodi statistici： Verrà condotto uno studio clinico in doppio cieco randomizzato a gruppi paralleli per valutare l'efficacia mediante l'aumento del tasso di ENI del programma di trattamento del protocollo. In questo studio, l'obiettivo primario è l'efficacia utilizzando l'endpoint binario di ENI. Le statistiche descrittive sulle misurazioni continue includeranno medie, mediane, deviazioni standard e intervalli, mentre i dati categorici saranno riepilogati utilizzando conteggi di frequenza e percentuali. Per l'endpoint primario del tasso di ENI, la percentuale di soggetti con risposta ENI sarà riassunta per gruppo di trattamento. Le proporzioni di ENI saranno confrontate tra la terapia di idratazione basata su BUN/Cr (braccio A) e la terapia standard (braccio B) utilizzando il test Z a due proporzioni. Gli obiettivi secondari di questo studio sono valutare il beneficio della terapia di idratazione basata su BUN/Cr dopo tre mesi utilizzando la misura della scala Rankin modificata. Per i confronti degli endpoint secondari tra i gruppi, verrà considerato il t-test indipendente.

Gestione dei dati mancanti: i partecipanti con dati mancanti sono esclusi dall'analisi.

Introduzione e Motivazione:

I pazienti che soffrono di ictus ischemico acuto generalmente hanno una prognosi infausta. In effetti, dati recenti indicano che 1 decesso su 18 negli Stati Uniti è causato da ictus. Il deterioramento neurologico precoce dopo l'ictus, spesso indicato come ictus in evoluzione (SIE), è particolarmente comune e ha riferito di essere associato a esiti particolarmente negativi. Ci sono prove che suggeriscono che più di un terzo dei pazienti con ictus con SIE morirà, compatibile con meno del 10% dei pazienti che non manifestano SIE. Pertanto, prevenire l'insorgenza di SIE può avere un impatto significativo sulla prognosi di un paziente.

Molti studi hanno cercato di identificare i predittori precoci di SIE per facilitare un intervento tempestivo nei pazienti a rischio. È stata descritta una varietà di diversi predittori, tra cui anamnesi (8), fattori emodinamici e anomalie della perfusione, gravità dell'ictus e parametri biochimici/fisiologici. Ci sono poche prove, tuttavia, che questi predittori siano clinicamente utili per dettare strategie di trattamento e migliorare i risultati dei pazienti.

Secondo le linee guida del 2018 per la gestione precoce dei pazienti con ictus ischemico acuto(16), i pazienti con ictus ischemico acuto sono prevalentemente euvolemici o ipovolemici. L'ipovolemia può predisporre all'ipoperfusione e aggravare il danno cerebrale ischemico. L'ipervolemia può esacerbare l'edema cerebrale ischemico. Pertanto, l'euvolemia è desiderabile. Tuttavia, la relazione causa-effetto tra l'idratazione durante l'ictus ischemico acuto e l'esito rimane poco chiara. Per i pazienti che sono euvolemici alla presentazione, i medici dovrebbero iniziare la somministrazione di liquidi per via endovenosa di mantenimento. Il mantenimento giornaliero di liquidi per gli adulti può essere stimato in 30 ml per chilogrammo di peso corporeo. Tuttavia, per i pazienti che sono ipovolemici alla presentazione, il volume sostituito e la tempistica per la condizione di disidratazione non sono conclusi.

È noto che la disidratazione, come indicato da un aumento del rapporto BUN/Cr, è relativamente comune tra i pazienti che hanno avuto un ictus. Tuttavia, l'aumento del rapporto BUN/Cr non è sempre causato dalla disidratazione. Secondo i risultati del nostro studio pilota, circa l'80% dei pazienti con un rapporto BUN/Cr aumentato risponde al trattamento di idratazione. In base a questa scoperta, supponiamo che l'80% di questi pazienti con un aumento del rapporto BUN/Cr sia causato dalla disidratazione. E una strategia di idratazione con 20 cc per chilogrammo di soluzione fisiologica per via endovenosa nelle prime 8 ore era sicura, efficace per prevenire il deterioramento neurologico precoce correlato alla disidratazione. È ragionevole idratare tutti questi pazienti al primo incontro se non è presente alcuna controindicazione all'integrazione di liquidi poiché è necessario molto tempo per identificare la causa dell'aumento del rapporto e persino portare alla mancanza di un trattamento tempestivo. Un recente studio clinico ha dimostrato che una strategia di idratazione di soluzione fisiologica normale per via endovenosa 100 cc/ora in pazienti con ictus ischemico acuto non disidratato è anche sicura ed efficace.

La terapia di idratazione è necessaria nella maggior parte dei pazienti con ictus ischemico acuto. Cerchiamo di scoprire l'utile fattore di disidratazione, ovvero il rapporto Bun/Cr, e forniamo un trattamento di idratazione più aggressivo rispetto al trattamento attuale per vedere se fa la differenza. Questo studio sarà condotto come uno studio di controllo randomizzato in doppio cieco per verificare l'ipotesi che la terapia di idratazione basata sul rapporto BUN/Cr abbia attività clinica.

Rischi/benefici Valutazione:

I rischi includono complicanze dell'integrazione di liquidi, come edema polmonare acuto, edema cerebrale. Tuttavia, nel nostro studio clinico recentemente completato con un protocollo simile, non ci sono state complicazioni causate dall'integrazione di liquidi. Il vantaggio potrebbe essere il miglioramento dei risultati dopo l'ictus ischemico.

Normativa:

Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo approvato dall'Institutional Review Board e secondo gli standard di Good Clinical Practice. Nessuna deviazione dal protocollo sarà implementata senza la previa revisione e approvazione dell'IRB, tranne laddove potrebbe essere necessario eliminare un pericolo immediato per un soggetto di ricerca. In tal caso, la deviazione verrà segnalata all'IRB il prima possibile

Disegno dello studio:

Disegno generale:

Per la randomizzazione verrà utilizzato un disegno a blocchi permutati con blocchi di 4. I codici di randomizzazione verranno generati utilizzando SAS versione 9.2. Nelle prime 12 ore, i pazienti del gruppo di controllo riceveranno soluzione salina normale per via endovenosa 10 cc per chilogrammo di peso corporeo come infusione costante e i pazienti del gruppo di studio riceveranno soluzione salina normale per via endovenosa 30 cc per chilogrammo di peso corporeo, un quinto dei quali verrà somministrato come bolo seguito dall'erogazione dei restanti quattro quinti come infusione costante per un periodo di 12 ore.

La fase di trattamento di questo studio sarà condotta in doppio cieco in modo tale che il soggetto, il medico curante, lo sponsor e il personale del sito responsabile dell'esecuzione delle valutazioni non conosceranno l'identità dell'assegnazione del trattamento dello studio dei soggetti. Ciò consentirà al gruppo di ricerca di confrontare l'efficacia del trattamento con l'efficacia del controllo.

Sia il set di infusione endovenosa dello studio che il gruppo di controllo saranno coperti e avranno un aspetto esattamente uguale. La velocità di infusione del fluido endovenoso sarà controllata dalla pompa di infusione che sarà coperta dallo schermo. Solo l'infermiere dello studio per questo studio rimarrà aperto. L'infermiere dello studio seguirà la distribuzione dei farmaci del gruppo di studio e di controllo.

Durante lo studio, entrambi i trattamenti di gruppo saranno ciechi ai soggetti della ricerca e a tutto il personale dello studio e dello sponsor. Lo sperimentatore o il medico curante può sbloccare l'assegnazione del trattamento di un soggetto solo in caso di emergenza, quando la conoscenza del trattamento in studio è essenziale per l'appropriata gestione clinica o il benessere del soggetto. Quando possibile, lo sperimentatore deve prima discutere le opzioni con il monitor medico o il supervisore appropriato nel nostro centro di sperimentazione clinica prima di sbloccare l'assegnazione del trattamento del soggetto. La data e il motivo dello smascheramento devono essere registrati nell'apposito strumento di raccolta dati.

La pressione arteriosa sarà gestita secondo le "Linee guida per la gestione precoce dei pazienti con ictus ischemico acuto", pubblicate dall'American Heart Association, 2018. Il monitor medico ha rivisto la conformità di ogni paziente al protocollo durante lo studio.

I partecipanti saranno seguiti per 3 mesi per determinare gli esiti primari e secondari. Questa sperimentazione clinica sarà condotta al Linko e al Chiayi Chang Gung Memorial Hospital.

Numero di pazienti:

Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito utilizzando due test di proporzione del campione per ottenere una potenza del 90% al livello di significatività del 5%. Supponendo che il tasso ENI del braccio di trattamento e del braccio di controllo sia fissato rispettivamente al 71,3% e al 51,4%, la dimensione del campione con uguale allocazione è di 120 per braccio. Poiché il tasso di fallimento dello screening e ritiro anticipato è stimato rispettivamente al 5% e al 15%, la dimensione del campione in questo studio è di 144 per braccio. Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando il software PASS (Power Analysis and Sample Size versione 11.0.8, NCSS, Kaysville, Utah, Stati Uniti).

Criteri di recesso:

1. evento avverso dovuto al supplemento di liquidi
2. violazione del protocollo di studio
3. consenso informato ritirato dal partecipante

4. la diagnosi non è ictus ischemico

   I partecipanti che si sono ritirati a causa di eventi avversi saranno seguiti per 3 mesi. Quando i partecipanti soddisfano uno dei criteri di cui sopra, si ritireranno immediatamente dallo studio. E i dati saranno registrati e segnalati all'IRB. I dati dei partecipanti che soddisfano il quarto criterio non saranno inclusi per l'analisi.

   Trattamenti:

   Amministrazione del trattamento:

   Nelle prime 12 ore, i pazienti del gruppo di controllo riceveranno soluzione salina normale per via endovenosa 10 cc per chilogrammo di peso corporeo come infusione costante e i pazienti del gruppo di studio riceveranno soluzione salina normale per via endovenosa 30 cc per chilogrammo di peso corporeo, un quinto dei quali verrà somministrato come bolo seguito dall'erogazione dei restanti quattro quinti come infusione costante per un periodo di 12 ore.

   Valutazioni di efficacia:

   Due misure di esito, inclusa la scala Rankin modificata e NIHSS, sono selezionate sulla base della loro affidabilità, familiarità con la comunità neurologica, adattabilità per l'uso in pazienti che hanno avuto un ictus e comparabilità con gli endpoint utilizzati in altri studi. La scala Rankin modificata è una valutazione generale semplificata della funzione in cui un punteggio di 0 indica l'assenza di sintomi e un punteggio di 5, grave disabilità. Il NIHSS, una misura seriale del deficit neurologico, è una scala a 42 punti che quantifica i deficit neurologici in 11 categorie. Queste due misure saranno controllate da un medico che è cieco all'assegnazione del trattamento in studio dei soggetti. Nella parte 1, il NIHSS sarà controllato e registrato all'ammissione ED e 72 ore dopo l'ammissione. Nella parte 2, la scala Rankin modificata verrà controllata e registrata a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus.

   Valutazioni sulla sicurezza:

   Sono state richieste analisi ad interim dopo ogni 3 edemi polmonari acuti più sindrome coronarica acuta e dopo ogni 10 decessi. Un limite inferiore (z = -2.0) sono impostati per consentire l'interruzione della sperimentazione se la terapia di idratazione basata sul rapporto BUN/Cr risulta essere dannosa. Per i decessi, viene effettuato un confronto diretto delle curve di sopravvivenza con un log-rank test. Per l'edema polmonare acuto e la sindrome coronarica acuta, il tasso tra i pazienti trattati con terapia di idratazione basata sul rapporto BUN/Cr sarà confrontato con il tasso dello zero percento stimato da studi pilota che utilizzano dosi e tempi di trattamento simili.

   Segnalazione di eventi avversi:

   Il Dr. Lin Leng Chieh, il PI di questo studio clinico, segnalerà gli SAE all'IRB della Chang Gung Medical Foundation secondo le Serious Adverse Event Reporting Procedures and Guidelines come pubblicato nella Clinical Trials Resource sul sito web della Chang Gung Medical Foundation IRB . I rapporti SAE all'IRB dovrebbero includere le seguenti informazioni quando si chiama il Medical Monitor:

   • Data e ora del SAE
   • Data e ora del rapporto SAE
   • Nome del giornalista
   • Richiama numero di telefono
   • Affiliazione/Istituzione che conduce lo studio
   • Numero di protocollo
   • Titolo del protocollo
   • Descrizione del SAE, compresa l'attribuzione al farmaco e l'aspettativa

   Definizioni e segnalazioni di Eventi Avversi:

   Tutti gli eventi avversi che si verificano dopo la firma del consenso informato (incluso il run-in) devono essere registrati sul CRF dell'evento avverso (cartaceo e/o elettronico) correlato o meno all'agente dello studio. Elementi di dati AE tra cui:

   • Data riportata AE
   • AE Verbatim Termine
   • Termine CTCAE (v 5.0)
   • Data di inizio dell'evento e data di fine dell'evento
   • Grado di gravità
   • Attribuzione all'agente dello studio (parentela)
   • Se l'evento è stato segnalato o meno come evento avverso grave (SAE)
   • Azione intrapresa con l'agente dello studio
   • Esito dell'evento
   • Commenti

   Identificare l'evento avverso utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 dell'NCI. Il CTCAE fornisce una terminologia descrittiva e una scala di classificazione per ogni evento avverso elencato.

   Gli eventi avversi saranno valutati in base al grado CTCAE associato al termine AE. Gli eventi avversi che non hanno un termine CTCAE corrispondente saranno valutati in base al loro impatto sulla capacità del partecipante di svolgere le attività quotidiane.

   La possibilità che l'evento avverso sia correlato al farmaco in studio sarà classificata come una delle seguenti: non correlato, improbabile, possibile, probabile, definito.

   DEFINIZIONE di eventi avversi gravi: le linee guida ICH E2A e GCP di Taiwan definiscono gli eventi avversi gravi come quegli eventi, che si verificano a qualsiasi dose, che soddisfano uno dei seguenti criteri:

   • Risultati nella morte
   • È in pericolo di vita (Nota: il termine pericolo di vita si riferisce a un evento in cui il paziente era a rischio di morte al momento dell'evento; non si riferisce a un evento che ipoteticamente avrebbe potuto causare la morte se fosse stato più grave) .
   • Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
   • Provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
   • Anche gli eventi che potrebbero non soddisfare questi criteri, ma che l'investigatore trova molto insoliti e/o potenzialmente gravi, saranno riportati allo stesso modo.

   Follow-up degli eventi avversi:

   Tutti gli eventi avversi, comprese le anomalie di laboratorio che secondo l'opinione dello sperimentatore sono clinicamente significative, saranno seguiti secondo le buone pratiche mediche e documentati come tali. Il personale del sito deve inviare rapporti di follow-up come richiesto quando sono disponibili ulteriori informazioni. Ulteriori informazioni devono essere inserite nel modulo IRB della Chang Gung Medical Foundation of SAE nel formato appropriato. Le informazioni di follow-up devono essere inviate all'IRB della Chang Gung Medical Foundation il prima possibile secondo le procedure e le linee guida per la segnalazione di eventi avversi gravi dell'IRB.

   Criteri per la chiusura del processo:

   Quando le analisi provvisorie vengono eseguite per problemi di sicurezza, un limite inferiore (z = -2,0) sono impostati per consentire l'interruzione della sperimentazione se la terapia di idratazione basata sul rapporto BUN/Cr risulta essere dannosa. Per la valutazione dell'efficacia, le analisi intermedie per gli esiti primari verranno eseguite una volta durante la parte 1 al 15° mese e una volta durante la parte 2 al 18° mese, e si interromperanno solo se entrambi p<0,01.

   Considerazioni statistiche:

   Dimensione del campione Determinazione:

   Poiché sono stati presentati nuovi dati, la percentuale di pazienti che hanno manifestato ENI nel gruppo di idratazione è del 71,3% (82/115) e del 51,4% per il gruppo di controllo (55/107) sulla base di NIHSS da 1 a 10 pazienti. Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito utilizzando due test di proporzione del campione per ottenere una potenza del 90% al livello di significatività del 5%. Supponendo che il tasso ENI del braccio di trattamento e del braccio di controllo sia fissato rispettivamente al 71,3% e al 51,4%, la dimensione del campione con uguale allocazione è di 120 per braccio. Secondo il tasso mancante del 20%, la dimensione del campione in questo studio è di 144 per braccio.

   Metodi di analisi statistici pianificati:

   Verranno fornite statistiche descrittive per dati demografici e di sicurezza selezionati per ciascun trattamento. Le statistiche descrittive sulle misurazioni continue includeranno medie, mediane, deviazioni standard e intervalli, mentre i dati categorici saranno riepilogati utilizzando conteggi di frequenza e percentuali.

   Le informazioni sul trattamento in studio saranno riassunte per durata utilizzando statistiche descrittive. Tutti i test di ipotesi e gli intervalli di confidenza saranno bilaterali. Tutte le misure di efficacia saranno presentate e riassunte in tabelle o grafici.

   Analisi dell'efficacia:

   Per l'endpoint primario del tasso di ENI, la percentuale di soggetti con risposta ENI sarà riassunta per gruppo di trattamento. Le stime puntuali verranno riportate con intervalli di confidenza esatti al 95%. Le proporzioni di ENI saranno confrontate tra la terapia di idratazione basata su BUN/Cr (braccio A) e la terapia in piedi (braccio B) utilizzando il test Z a due proporzioni. Per l'endpoint secondario per i confronti della scala Rankin modificata tra i gruppi, verrà considerato il t-test indipendente. La prova di interazione significativa sarà valutata al livello del 5%. L'indagine sulle interazioni sarà limitata all'endpoint primario. Verrà stimata la differenza assoluta aggiustata per il modello nelle proporzioni e l'intervallo di confidenza al 95% associato. La stima sarà ricavata utilizzando il software SAS [SAS Institute Inc, 1996].

   Analisi di sicurezza:

   Verrà riportato il numero (%) di soggetti con eventi avversi. Verranno inoltre presentati i conteggi di frequenza e le percentuali di soggetti con eventi avversi gravi, eventi avversi che hanno portato al ritiro, eventi avversi per gravità ed eventi avversi per relazione con il farmaco in studio. Riconoscendo il potenziale per un follow-up differenziale, i tassi di incidenza (ovvero eventi/tempo soggetto a rischio) per gli eventi avversi di interesse verranno riportati con intervalli di confidenza del 95%.

   La popolazione di sicurezza sarà composta da tutti i soggetti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco in studio. I soggetti saranno valutati in base ai trattamenti ricevuti. Questa popolazione verrà utilizzata per valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento.

   Sono state richieste analisi ad interim dopo ogni 3 eventi avversi gravi. Un limite inferiore (z = -2.0) sono impostati per consentire l'interruzione della sperimentazione se la terapia di idratazione basata sul rapporto BUN/Cr risulta essere dannosa. Per i decessi, viene effettuato un confronto diretto delle curve di sopravvivenza con un log-rank test.

   Analisi aggiuntiva:

   Saranno presentate statistiche riassuntive per il cambiamento rispetto al basale per le valutazioni dei segni vitali per gruppo di trattamento. Gli eventi avversi, le valutazioni cliniche di laboratorio e tutte le altre misure di sicurezza saranno analizzate per la popolazione di sicurezza.

   Il livello di significatività:

   Un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato significativo ed è stato indicato con * e un valore p inferiore a 0,001 è stato indicato con **.

   Popolazione di analisi:

   Popolazione per protocollo:

   La popolazione Per-Protocol (PP) sarà composta da tutti i soggetti randomizzati (ovvero tutti i soggetti che hanno ricevuto una randomizzazione del trattamento) che non hanno violato alcun importante criterio di inclusione ed esclusione relativo alla valutazione dell'efficacia del trattamento; e che non hanno subito importanti deviazioni dal protocollo che riguardano la valutazione dell'efficacia del trattamento. Ulteriori dettagli su ciò che costituirà queste importanti violazioni dei criteri di inclusione ed esclusione e le principali deviazioni dal protocollo saranno specificati nel Piano di segnalazione e analisi (RAP).

   La popolazione PP sarà identificata prima dell'apertura dello studio. La popolazione PP verrà utilizzata per analizzare l'endpoint primario e l'endpoint secondario chiave. Tuttavia, la popolazione PP non sarà analizzata se comprende più del 95% o meno del 50% della popolazione ITT.

   Procedura per la contabilizzazione dei dati mancanti, non utilizzati e falsi:

   I dati clinici incompleti e i dati di sequenziamento di scarsa qualità saranno esclusi dallo studio.

   Procedure per la segnalazione di eventuali deviazioni dal piano statistico originale:

   Tutte le deviazioni dal piano di analisi statistica originale saranno fornite nel rapporto finale dello studio clinico.

   Accesso diretto ai dati/documenti di origine:

   Gli investigatori consentono all'IRB di accedere ai dati di origine dell'esperimento per il monitoraggio, gli audit e l'ispezione normativa relativi alla sperimentazione.

   Considerazioni etiche:

   Questo studio sarà condotto secondo Taiwan e gli standard internazionali di buona pratica clinica per tutti gli studi. Saranno inoltre seguite le normative governative applicabili e le politiche e le procedure di ricerca della Chang Gung Medical Foundation.

   Questo protocollo e gli eventuali emendamenti saranno sottoposti all'Institutional Review Board (IRB) della Chang Gung Medical Foundation per l'approvazione formale alla conduzione dello studio. La decisione dell'IRB in merito alla conduzione dello studio sarà comunicata per iscritto allo sperimentatore.

   A tutti i soggetti per questo studio verrà fornito un modulo di consenso che descriva questo studio e fornisca informazioni sufficienti affinché i soggetti prendano una decisione informata sulla loro partecipazione a questo studio. Questo modulo di consenso sarà inviato con il protocollo per la revisione e l'approvazione da parte dell'IRB. Il consenso formale di un soggetto, utilizzando il modulo di consenso approvato dall'IRB, sarà ottenuto prima che tale soggetto venga sottoposto a qualsiasi procedura di studio. Questo modulo di consenso deve essere firmato dal soggetto o da un surrogato legalmente accettabile e dal professionista della ricerca designato dallo sperimentatore che ottiene il consenso.

   Trattamento e conservazione dei dati:

   I campioni clinici saranno raccolti presso la Chang Gung Medical Foundation. I dati di sequenziamento saranno archiviati in computer di laboratorio con crittografia elettronica. I dati clinici e di origine possono essere valutati solo da medici clinici e ricercatori dello studio.

   Finanziamenti e assicurazioni:

   Questa sperimentazione clinica è supportata dal Chang Gung Medical Research Council. Non ci sono interessi in conflitto e assicurazioni aggiuntive.