Terapia de hidratação baseada em BUN/Cr para melhorar o resultado de pacientes com AVC isquêmico agudo

Procedimentos do estudo: Nossos dados preliminares apresentaram a proporção de pacientes que sofreram ENI no grupo de hidratação é de 71,3% (82/115) e 51,4% para o grupo controle (55/107) com base no NIHSS 1 a 10 pacientes. Portanto, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos será conduzido para avaliar a eficácia pelo aumento da taxa de ENI do esquema de tratamento do protocolo. Neste estudo, o objetivo primário é a eficácia usando o endpoint binário de ENI.

O cálculo do tamanho da amostra é realizado usando o teste de proporção de duas amostras para atingir um poder de 90% no nível de significância de 5%. Assumindo que a taxa de ENI do braço de tratamento e do braço de controle é definida em 71,3% e 51,4%, respectivamente, o tamanho da amostra com alocação igual é de 120 por braço. De acordo com a taxa de falta de 20%, o tamanho da amostra neste estudo é de 144 por braço. O cálculo do tamanho da amostra foi realizado usando o software PASS (Power Analysis and Sample Size versão 11.0.8, NCSS, Kaysville, Utah, EUA).

Nas primeiras 12 horas, os pacientes do grupo controle receberão soro fisiológico intravenoso 10cc por quilo de peso corporal em infusão constante, e os pacientes do grupo de estudo receberão soro fisiológico intravenoso 30cc por quilograma de peso corporal, um quinto dos quais será administrado como um bolus seguido pela entrega dos restantes quatro quintos como uma infusão constante durante um período de 12 horas.

A fase de tratamento deste estudo será conduzida de forma duplo-cega, de modo que o sujeito, o médico assistente, o patrocinador e a equipe do local responsável pela realização das avaliações não conheçam a identidade da designação de tratamento do estudo dos sujeitos. Isso permitirá que a equipe de pesquisa compare a eficácia do tratamento com a eficácia do controle.

Métodos estatísticos: Um ensaio clínico duplo-cego randomizado de grupos paralelos será conduzido para avaliar a eficácia pelo aumento da taxa de ENI do esquema de tratamento do protocolo. Neste estudo, o objetivo primário é a eficácia usando o endpoint binário de ENI. Estatísticas descritivas sobre medições contínuas incluirão médias, medianas, desvios padrão e intervalos, enquanto dados categóricos serão resumidos usando contagens de frequência e porcentagens. Para o endpoint primário da taxa ENI, a proporção de indivíduos com resposta ENI será resumida por grupo de tratamento. As proporções de ENI serão comparadas entre a terapia de hidratação baseada em BUN/Cr (Braço A) e a terapia Padrão (Braço B) usando o teste Z de duas proporções. Os objetivos secundários deste estudo são avaliar o benefício da terapia de hidratação baseada em BUN/Cr após três meses usando a medida da escala modificada de Rankin. Para as comparações de desfecho secundário entre os grupos, o teste t independente será considerado.

Tratamento de dados ausentes: Os participantes com dados ausentes são excluídos da análise.

Introdução e Justificativa:

Os pacientes que sofrem AVC isquêmico agudo geralmente têm um prognóstico ruim. De fato, dados recentes indicam que 1 de 18 mortes nos EUA são causadas por derrame. A deterioração neurológica precoce após o AVC, muitas vezes referida como AVC em evolução (SIE), é particularmente comum e está associada a resultados especialmente ruins. Há evidências que sugerem que mais de um terço dos pacientes com AVC com SIE morrerão, compatível com menos de 10% dos pacientes que não apresentam SIE. Portanto, prevenir a ocorrência de SIE pode ter um impacto significativo no prognóstico do paciente.

Muitos estudos tentaram identificar preditores precoces de SIE para facilitar a intervenção imediata em pacientes de risco. Uma variedade de preditores diferentes foi descrita, incluindo histórico médico (8), fatores hemodinâmicos e anormalidades de perfusão, gravidade do AVC e parâmetros bioquímicos/fisiológicos. Há pouca evidência, no entanto, de que esses preditores sejam clinicamente úteis para ditar estratégias de tratamento e melhorar os resultados dos pacientes.

De acordo com as Diretrizes de 2018 para o Tratamento Precoce de Pacientes com AVC Isquêmico Agudo(16), os pacientes com AVC isquêmico agudo são predominantemente euvolêmicos ou hipovolêmicos. A hipovolemia pode predispor à hipoperfusão e exacerbar a lesão cerebral isquêmica. A hipervolemia pode exacerbar o edema cerebral isquêmico. Assim, a euvolemia é desejável. No entanto, a relação de causa e efeito entre a hidratação durante o AVC isquêmico agudo e o desfecho permanece obscura. Para pacientes que estão euvolêmicos na apresentação, os médicos devem iniciar fluidos intravenosos de manutenção. A manutenção diária de fluidos para adultos pode ser estimada em 30 mL por quilograma de peso corporal. No entanto, para pacientes hipovolêmicos na apresentação, o volume reposto e o tempo para a condição de desidratação não estão concluídos.

Sabe-se que a desidratação, indicada por um aumento da relação BUN/Cr, é relativamente comum entre pacientes que sofreram AVC. No entanto, o aumento da relação BUN/Cr nem sempre é causado pela desidratação. De acordo com o resultado de nosso estudo piloto, cerca de 80% dos pacientes com aumento da relação BUN/Cr respondem ao tratamento de hidratação. De acordo com esse achado, supomos que 80% desses pacientes com aumento da relação BUN/Cr são causados ​​por desidratação. E uma estratégia de hidratação com 20 cc intravenosos por quilograma de soro fisiológico normal nas primeiras 8 horas foi segura e eficaz para prevenir a deterioração neurológica precoce relacionada à desidratação. É razoável hidratar todos esses pacientes no encontro inicial se não houver contra-indicação de suplemento de fluidos, pois é demorado identificar a causa do aumento da proporção e até mesmo levar à falta de tratamento oportuno. Um ensaio clínico recente demonstrou que uma estratégia de hidratação de soro fisiológico intravenoso de 100 cc/hora em pacientes com AVC isquêmico agudo não desidratado também é segura e eficaz.

A terapia de hidratação é necessária na maioria dos pacientes com AVC isquêmico agudo. Tentamos descobrir o causador útil da desidratação, ou seja, a relação Bun/Cr, e fornecemos um tratamento de hidratação mais agressivo do que o tratamento atual para ver se faz diferença. Este estudo será conduzido como um estudo de controle duplo-cego randomizado para testar a hipótese de que a terapia de hidratação baseada na relação BUN/Cr tem atividade clínica.

Avaliação de riscos/benefícios:

Os riscos incluem complicações do suplemento de fluidos, como edema pulmonar agudo, edema cerebral. No entanto, em nosso ensaio clínico recentemente concluído com protocolo semelhante, não houve complicações causadas pelo suplemento de fluidos. O benefício pode ser a melhora dos resultados após o AVC isquêmico.

Regulatório:

Este estudo será conduzido de acordo com o protocolo aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional e de acordo com os padrões de Boas Práticas Clínicas. Nenhum desvio do protocolo será implementado sem a revisão e aprovação prévias do IRB, exceto quando for necessário para eliminar um perigo imediato para um sujeito de pesquisa. Nesse caso, o desvio será informado ao IRB o mais rápido possível

Design de estudo:

Design geral:

Um design de blocos permutados com blocos de 4 será usado para randomização. Os códigos de randomização serão gerados usando o SAS Versão 9.2. Nas primeiras 12 horas, os pacientes do grupo controle receberão soro fisiológico intravenoso 10cc por quilo de peso corporal em infusão constante, e os pacientes do grupo de estudo receberão soro fisiológico intravenoso 30cc por quilograma de peso corporal, um quinto dos quais será administrado como um bolus seguido pela entrega dos restantes quatro quintos como uma infusão constante durante um período de 12 horas.

A fase de tratamento deste estudo será conduzida de forma duplo-cega, de modo que o sujeito, o médico assistente, o patrocinador e a equipe do local responsável pela realização das avaliações não conheçam a identidade da designação de tratamento do estudo dos sujeitos. Isso permitirá que a equipe de pesquisa compare a eficácia do tratamento com a eficácia do controle.

Tanto o conjunto de infusão intravenosa do grupo de estudo quanto o de controle serão cobertos e serão exatamente iguais. A taxa de infusão de fluido intravenoso será controlada pela bomba de infusão cuja tela será coberta. Apenas a enfermeira do estudo para este estudo permanecerá não cega. A enfermeira do estudo acompanhará a distribuição dos medicamentos dos grupos de estudo e controle.

Durante o estudo, o tratamento de ambos os grupos será cego para os sujeitos da pesquisa e todo o pessoal do estudo e do patrocinador. O investigador ou médico assistente pode revelar a designação de tratamento de um sujeito apenas no caso de uma emergência, quando o conhecimento do tratamento do estudo é essencial para o manejo clínico adequado ou bem-estar do sujeito. Sempre que possível, o investigador deve primeiro discutir as opções com o monitor médico ou supervisor apropriado em nosso centro de estudos clínicos antes de revelar a designação de tratamento do sujeito. A data e o motivo da revelação devem ser registrados na ferramenta de coleta de dados apropriada.

A pressão arterial será controlada de acordo com "Diretrizes para o tratamento precoce de pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo", publicado pela American Heart Association, 2018. O monitor médico revisou a adesão de cada paciente ao protocolo durante todo o estudo.

Os participantes serão acompanhados por 3 meses para determinar os resultados primários e secundários. Este ensaio clínico será conduzido no Hospital Memorial Linko e Chiayi Chang Gung.

Número de pacientes:

O cálculo do tamanho da amostra é realizado usando o teste de proporção de duas amostras para atingir um poder de 90% no nível de significância de 5%. Assumindo que a taxa de ENI do braço de tratamento e do braço de controle é definida em 71,3% e 51,4%, respectivamente, o tamanho da amostra com alocação igual é de 120 por braço. Como a taxa de falha da triagem e retirada precoce são estimadas em 5% e 15%, respectivamente, o tamanho da amostra neste estudo é de 144 por braço. O cálculo do tamanho da amostra foi realizado usando o software PASS (Power Analysis and Sample Size versão 11.0.8, NCSS, Kaysville, Utah, EUA).

Critérios de retirada:

1. evento adverso devido ao suplemento de fluidos
2. violação do protocolo de estudo
3. consentimento informado retirado pelo participante

4. o diagnóstico não é AVC isquêmico

   Os participantes que são retirados devido a eventos adversos serão acompanhados por 3 meses. Quando os participantes se enquadrarem em qualquer um dos critérios acima, eles serão retirados do estudo imediatamente. E os dados serão registrados e informados ao IRB. Os dados dos participantes que se enquadrarem no 4º critério não serão incluídos para análise.

   Tratamentos:

   Administração do Tratamento:

   Nas primeiras 12 horas, os pacientes do grupo controle receberão soro fisiológico intravenoso 10cc por quilo de peso corporal em infusão constante, e os pacientes do grupo de estudo receberão soro fisiológico intravenoso 30cc por quilograma de peso corporal, um quinto dos quais será administrado como um bolus seguido pela entrega dos restantes quatro quintos como uma infusão constante durante um período de 12 horas.

   Avaliações de eficácia:

   Duas medidas de resultado, incluindo a escala modificada de Rankin e NIHSS, são selecionadas com base em sua confiabilidade, familiaridade com a comunidade neurológica, adaptabilidade para uso em pacientes que tiveram um acidente vascular cerebral e comparabilidade com pontos finais usados ​​em outros estudos. A escala de Rankin modificada é uma avaliação geral simplificada da função na qual uma pontuação de 0 indica ausência de sintomas e uma pontuação de 5, incapacidade grave. O NIHSS, uma medida serial de déficit neurológico, é uma escala de 42 pontos que quantifica déficits neurológicos em 11 categorias. Essas duas medidas serão verificadas por um médico que não conhece a atribuição do tratamento do estudo aos participantes. Na parte 1, o NIHSS será verificado e registrado na admissão no pronto-socorro e 72 horas após a admissão. Na parte 2, a escala de Rankin modificada será verificada e registrada 3 meses após o início do AVC.

   Avaliações de segurança:

   Análises intermediárias foram necessárias após cada 3 edemas pulmonares agudos mais síndrome coronariana aguda e após cada 10 mortes. Um limite inferior (z = -2,0) são definidos para permitir que o estudo seja interrompido se a terapia de hidratação baseada na proporção BUN/Cr for considerada prejudicial. Para óbitos, uma comparação direta das curvas de sobrevivência é feita com um teste de log-rank. Para edema agudo de pulmão e síndrome coronariana aguda, a taxa entre os pacientes tratados com terapia de hidratação baseada na relação BUN/Cr será comparada com a taxa de zero por cento estimada a partir de estudos piloto usando doses e tempos de tratamento semelhantes.

   Notificação de eventos adversos:

   Dr. Lin Leng Chieh, o PI deste estudo clínico, relatará SAEs ao IRB da Fundação Médica Chang Gung de acordo com os Procedimentos e Diretrizes de Relato de Eventos Adversos Graves, conforme publicado no Recurso de Ensaios Clínicos no site do IRB da Fundação Médica Chang Gung . Os relatórios de SAE ao IRB devem incluir as seguintes informações ao ligar para o Monitor Médico:

   • Data e hora do SAE
   • Data e hora do relatório SAE
   • Nome do repórter
   • Número de telefone de retorno
   • Afiliação/Instituição que conduz o estudo
   • Número do protocolo
   • Título do protocolo
   • Descrição do SAE, incluindo atribuição à droga e expectativa

   Definições e relatórios de Eventos Adversos:

   Todos os eventos adversos que ocorrerem após a assinatura do consentimento informado (incluindo run-in) devem ser registrados no CRF do evento adverso (em papel e/ou eletrônico), relacionados ou não ao agente do estudo. Elementos de dados AE, incluindo:

   • Data relatada de EA
   • AE Termo Literal
   • Termo CTCAE (v 5.0)
   • Data de início do evento e data de término do evento
   • Grau de gravidade
   • Atribuição ao agente do estudo (relacionamento)
   • Se o evento foi ou não relatado como um Evento Adverso Grave (SAE)
   • Ação tomada com o agente do estudo
   • Resultado do evento
   • Comentários

   Identifique o evento adverso usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 do NCI. O CTCAE fornece terminologia descritiva e uma escala de classificação para cada evento adverso listado.

   Os AEs serão avaliados de acordo com a nota CTCAE associada ao termo AE. Os EAs que não tiverem um termo CTCAE correspondente serão avaliados de acordo com seu impacto na capacidade do participante de realizar atividades diárias.

   A possibilidade de o evento adverso estar relacionado ao medicamento em estudo será classificada como uma das seguintes: não relacionada, improvável, possível, provável, definitiva.

   DEFINIÇÃO de Eventos Adversos Graves: A Diretriz E2A do ICH e GCP de Taiwan definem eventos adversos graves como aqueles eventos, ocorrendo em qualquer dose, que atendem a qualquer um dos seguintes critérios:

   • Resultados em morte
   • Apresenta risco de vida (Nota: o termo risco de vida refere-se a um evento em que o paciente corria risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave) .
   • Requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente
   • Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
   • Eventos que podem não atender a esses critérios, mas que o investigador considera muito incomuns e/ou potencialmente graves, também serão relatados da mesma maneira.

   Acompanhamento de eventos adversos:

   Todos os EAs, incluindo anormalidades laboratoriais que na opinião do investigador são clinicamente significativas, serão seguidos de acordo com as boas práticas médicas e documentados como tal. A equipe do local deve enviar relatórios de acompanhamento conforme solicitado quando informações adicionais estiverem disponíveis. Informações adicionais devem ser inseridas no formulário IRB da Fundação Médica Chang Gung da SAE no formato apropriado. As informações de acompanhamento devem ser enviadas ao IRB da Fundação Médica Chang Gung o mais rápido possível, de acordo com os Procedimentos e Diretrizes de Relato de Eventos Adversos Graves do IRB.

   Critérios para o encerramento do julgamento:

   Quando as análises provisórias são realizadas por questões de segurança, um limite inferior (z = -2,0) são definidos para permitir que o estudo seja interrompido se a terapia de hidratação baseada na relação BUN/Cr for considerada prejudicial. Para avaliação da eficácia, as análises intermediárias para os resultados primários serão realizadas uma vez durante a parte 1 aos 15 meses e uma vez durante a parte 2 aos 18 meses, e só serão interrompidas se ambas p<0,01.

   Considerações estatísticas:

   Determinação do tamanho da amostra:

   Como há novos dados apresentados, a proporção de pacientes que sofreram ENI no grupo de hidratação é de 71,3% (82/115) e 51,4% para o grupo controle (55/107) com base no NIHSS 1 a 10 pacientes. O cálculo do tamanho da amostra é realizado usando o teste de proporção de duas amostras para atingir um poder de 90% no nível de significância de 5%. Assumindo que a taxa de ENI do braço de tratamento e do braço de controle é definida em 71,3% e 51,4%, respectivamente, o tamanho da amostra com alocação igual é de 120 por braço. De acordo com a taxa de falta de 20%, o tamanho da amostra neste estudo é de 144 por braço.

   Métodos estatísticos planejados de análise:

   Estatísticas descritivas serão fornecidas para dados demográficos selecionados e segurança para cada tratamento. Estatísticas descritivas sobre medições contínuas incluirão médias, medianas, desvios padrão e intervalos, enquanto dados categóricos serão resumidos usando contagens de frequência e porcentagens.

   As informações sobre o tratamento do estudo serão resumidas por duração usando estatísticas descritivas. Todos os testes de hipóteses e intervalos de confiança serão bilaterais. Todas as medidas de eficácia serão apresentadas e resumidas em tabelas ou gráficos.

   Análise de eficácia:

   Para o endpoint primário da taxa ENI, a proporção de indivíduos com resposta ENI será resumida por grupo de tratamento. As estimativas pontuais serão relatadas com intervalos de confiança exatos de 95%. As proporções de ENI serão comparadas entre a terapia de hidratação baseada em BUN/Cr (Braço A) e terapia de pé (Braço B) usando o teste Z de duas proporções. Para o endpoint secundário para comparações da escala de Rankin modificada entre os grupos, o teste t independente será considerado. A evidência de interação significativa será avaliada no nível de 5%. A investigação das interações será confinada ao endpoint primário. A diferença absoluta ajustada ao modelo nas proporções e o intervalo de confiança de 95% associado serão estimados. A estimativa será derivada usando o software SAS [SAS Institute Inc, 1996].

   Análise de segurança:

   O número (%) de indivíduos com eventos adversos será relatado. Contagens de frequência e porcentagens também serão apresentadas de indivíduos com eventos adversos graves, eventos adversos levando à retirada, eventos adversos por gravidade e eventos adversos por relação ao medicamento do estudo. Reconhecendo o potencial para acompanhamento diferencial, as taxas de incidência (ou seja, eventos/tempo do sujeito em risco) para eventos adversos de interesse serão relatadas com intervalos de confiança de 95%.

   A população de segurança consistirá em todos os indivíduos que receberam qualquer medicação do estudo. Os indivíduos serão avaliados de acordo com o(s) tratamento(s) recebido(s). Esta população será utilizada para avaliar a segurança e tolerabilidade do tratamento.

   Análises intermediárias foram necessárias após cada 3 eventos adversos graves. Um limite inferior (z = -2,0) são definidos para permitir que o estudo seja interrompido se a terapia de hidratação baseada na relação BUN/Cr for considerada prejudicial. Para óbitos, uma comparação direta das curvas de sobrevivência é feita com um teste de log-rank.

   Análise adicional:

   Estatísticas resumidas para mudança da linha de base para avaliações de sinais vitais serão apresentadas por grupo de tratamento. Eventos adversos, avaliações laboratoriais clínicas e todas as outras medidas de segurança serão analisadas para a população de segurança.

   O nível de significância:

   Um valor de p menor que 0,05 foi considerado significativo e foi denotado por * e valor de p menor que 0,001 foi denotado por **.

   População de análise:

   População por protocolo:

   A população por protocolo (PP) consistirá em todos os indivíduos randomizados (ou seja, todos os indivíduos que receberam uma randomização de tratamento) que não violaram nenhum critério importante de inclusão e exclusão relacionado à avaliação da eficácia do tratamento; e que não incorreram em grandes desvios de protocolo relativos à avaliação da eficácia do tratamento. Mais detalhes sobre o que constituirá essas importantes violações dos critérios de inclusão e exclusão e os principais desvios de protocolo serão especificados no Plano de Relatórios e Análises (RAP).

   A população PP será identificada antes da revelação do estudo. A população PP será usada para analisar o endpoint primário e o endpoint secundário chave. No entanto, a população PP não será analisada se compreender mais de 95% ou menos de 50% da população ITT.

   Procedimento para contabilização de dados ausentes, não utilizados e espúrios:

   Os dados clínicos incompletos e dados de sequenciamento com qualidade ruim serão excluídos do estudo.

   Procedimentos para reportar qualquer desvio(s) do plano estatístico original:

   Todos os desvios do plano de análise estatística original serão fornecidos no relatório final do estudo clínico.

   Acesso direto a dados/documentos de origem:

   Os investigadores permitem que o IRB acesse os dados de origem do experimento para monitoramento relacionado ao estudo, auditorias e inspeção regulatória.

   Considerações éticas:

   Este estudo será conduzido de acordo com Taiwan e os padrões internacionais de Boas Práticas Clínicas para todos os estudos. Os regulamentos governamentais aplicáveis ​​e as políticas e procedimentos de pesquisa da Chang Gung Medical Foundation também serão seguidos.

   Este protocolo e quaisquer alterações serão submetidos ao Conselho de Revisão Institucional (IRB) da Chang Gung Medical Foundation para aprovação formal para a realização do estudo. A decisão do IRB sobre a condução do estudo será feita por escrito ao investigador.

   Todos os indivíduos para este estudo receberão um formulário de consentimento descrevendo este estudo e fornecendo informações suficientes para que os indivíduos tomem uma decisão informada sobre sua participação neste estudo. Este termo de consentimento será enviado com o protocolo para análise e aprovação do CEP. O consentimento formal de um sujeito, usando o formulário de consentimento aprovado pelo IRB, será obtido antes que o sujeito seja submetido a qualquer procedimento do estudo. Este formulário de consentimento deve ser assinado pelo sujeito ou substituto legalmente aceitável, e o profissional de pesquisa designado pelo investigador obtendo o consentimento.

   Tratamento e manutenção de dados:

   Amostras clínicas serão coletadas na Chang Gung Medical Foundation. Os dados do sequenciamento serão armazenados nos computadores do laboratório com criptografia eletrônica. Os dados clínicos e de origem só podem ser avaliados por médicos clínicos e investigadores do estudo.

   Financiamento e Seguros:

   Este ensaio clínico é apoiado pelo Chang Gung Medical Research Council. Não há conflito de interesses e seguro adicional.