BUN/Cr-baserad hydreringsterapi för att förbättra resultatet av patienter med akut ischemisk stroke

Studieprocedurer: Våra preliminära data presenterade andelen patienter som upplevde ENI i hydreringsgruppen är 71,3 % (82/115) och 51,4 % för kontrollgruppen (55/107) baserat på NIHSS 1 till 10 patienter. Därför kommer en dubbelblind randomiserad klinisk prövning i parallellgrupp att genomföras för att utvärdera effektiviteten genom ENI-frekvensökning av protokollets behandlingsschema. I denna studie är det primära målet effektivitet med användning av den binära endpointen för ENI.

Provstorleksberäkning utförs med användning av två provproportioner för att uppnå en effekt på 90 % vid 5 % signifikansnivå. Genom att anta att ENI-graden för behandlingsarmen och kontrollarmen sätts till 71,3 % respektive 51,4 %, är urvalsstorleken med lika tilldelning 120 per arm. Enligt den saknade andelen 20 % är urvalsstorleken i denna studie 144 per arm. Provstorleksberäkning utfördes med PASS-programvara (Power Analysis and Sample Size version 11.0.8, NCSS, Kaysville, Utah, USA).

Under de första 12 timmarna kommer patienter i kontrollgruppen att få intravenös normal saltlösning 10 cc per kilo kroppsvikt som en konstant infusion, och patienter i studiegruppen kommer att få intravenös normal saltlösning 30 cc per kilo kroppsvikt, varav en femtedel kommer att ges som en bolus följt av tillförsel av de återstående fyra femtedelar som en konstant infusion under en period av 12 timmar.

Behandlingsfasen av denna studie kommer att genomföras på ett dubbelblindt sätt så att försökspersonen, den behandlande läkaren, sponsorn och platspersonalen som ansvarar för att utföra bedömningar inte kommer att känna till identiteten på försökspersonernas studiebehandlingsuppdrag. Detta gör det möjligt för forskargruppen att jämföra behandlingens effektivitet mot kontrollens effektivitet.

Statistiska metoder: En dubbelblind randomiserad klinisk prövning i parallellgrupp kommer att genomföras för att utvärdera effektiviteten genom ENI-hastighetsökning av protokollets behandlingsschema. I denna studie är det primära målet effektivitet med användning av den binära endpointen för ENI. Beskrivande statistik om kontinuerliga mätningar kommer att inkludera medelvärden, medianer, standardavvikelser och intervall, medan kategoriska data kommer att sammanfattas med hjälp av frekvensräkningar och procentsatser. För det primära effektmåttet för ENI-frekvensen kommer andelen patienter med ENI-svar att sammanfattas efter behandlingsgrupp. Proportionerna av ENI kommer att jämföras mellan BUN/Cr-baserad hydreringsterapi (arm A) och standardterapi (arm B) med två proportions Z-test. De sekundära målen för denna studie är att utvärdera nyttan av BUN/Cr-baserad hydreringsterapi efter tre månader med hjälp av mått på modifierad Rankin-skala. För de sekundära effektmåttsjämförelserna mellan grupper kommer oberoende t-test att övervägas.

Hantering av saknade data:Deltagare med saknade data exkluderas från analysen.

Inledning och motivering:

Patienter som drabbas av akut ischemisk stroke har i allmänhet en dålig prognos. Faktum är att färska data indikerar att 1 av 18 dödsfall i USA orsakas av stroke. Tidig neurologisk försämring efter stroke, ofta kallad stroke-in-evolution (SIE), är särskilt vanlig och har rapporterats vara associerad med särskilt dåliga resultat. Det finns bevis som tyder på att mer än en tredjedel av strokepatienter med SIE kommer att dö, vilket är kompatibelt med mindre än 10 % av patienterna som inte upplever SIE. Att förhindra uppkomsten av SIE kan därför ha en betydande inverkan på en patients prognos.

Många studier har försökt identifiera tidiga prediktorer för SIE för att underlätta snabb intervention hos riskpatienter. En mängd olika prediktorer har beskrivits, inklusive medicinsk historia (8), hemodynamiska faktorer och perfusionsavvikelser, svårighetsgrad av stroke och biokemiska/fysiologiska parametrar. Det finns dock få bevis för att dessa prediktorer är kliniskt användbara för att diktera behandlingsstrategier och förbättra patientresultaten.

Enligt 2018 års riktlinjer för tidig hantering av patienter med akut ischemisk stroke(16) är patienter med akut ischemisk stroke övervägande antingen euvolemiska eller hypovolemiska. Hypovolemi kan predisponera för hypoperfusion och förvärra den ischemiska hjärnskadan. Hypervolemi kan förvärra ischemiskt hjärnödem. Således är euvolemi önskvärd. Orsak-och-verkan-sambandet mellan hydrering under akut ischemisk stroke och resultatet är dock fortfarande oklart. För patienter som är euvolemiska vid presentationen, bör läkare initiera underhållsintravenösa vätskor. Dagligt vätskeunderhåll för vuxna kan uppskattas till 30 ml per kilo kroppsvikt. Men för patienter som är hypovolemiska vid presentationen, är den ersatta volymen och tidpunkten för uttorkningstillstånd inte avslutad.

Dehydrering, vilket indikeras av ett ökat BUN/Cr-förhållande, är känt för att vara relativt vanligt bland patienter som har drabbats av stroke. Ökat BUN/Cr-förhållande orsakas dock inte alltid av uttorkning. Enligt resultatet av vår pilotstudie svarar cirka 80 procent av patienterna med ett ökat BUN/Cr-förhållande på hydreringsbehandling. Enligt detta fynd antar vi att 80 procent av dessa patienter med ett ökat BUN/Cr-förhållande orsakas av uttorkning. Och en hydreringsstrategi med intravenös 20 cc per kilo kroppsvikt normal saltlösning under de första 8 timmarna var säker, effektiv för att förhindra uttorkningsrelaterad tidig neurologisk försämring. Det är rimligt att hydrera alla dessa patienter vid det första mötet om det inte finns någon kontraindikation för vätsketillskott eftersom det är tidskrävande att identifiera orsaken till ökat förhållande och till och med leda till att behandling i tid missas. En nyligen genomförd klinisk prövning visade att en hydreringsstrategi med intravenös normal saltlösning 100 cc/timme hos patienter med icke-dehydrerad akut ischemisk stroke är också säker och effektiv.

Vätskebehandlingen behövs hos de flesta patienter med akut ischemisk stroke. Vi försöker ta reda på den användbara tillverkaren av uttorkning, det vill säga Bun/Cr-förhållandet, och tillhandahåller en mer aggressiv hydreringsbehandling än nuvarande behandling för att se om det gör skillnad. Denna studie kommer att genomföras som en randomiserad dubbelblind kontrollstudie för att testa hypotesen att huruvida BUN/Cr-kvotbaserad hydreringsterapi har klinisk aktivitet.

Risker/fördelar Bedömning:

Riskerna inkluderar komplikationer av vätsketillskott, såsom akut lungödem, hjärnödem. Men i vår nyligen avslutade kliniska prövning med liknande protokoll fanns det inga komplikationer orsakade av vätsketillskott. Fördelen kan vara förbättringen av resultaten efter ischemisk stroke.

Föreskrifter:

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med det protokoll som godkänts av den institutionella granskningsnämnden och enligt standarder för god klinisk praxis. Inga avvikelser från protokollet kommer att implementeras utan föregående granskning och godkännande av IRB, förutom där det kan vara nödvändigt att eliminera en omedelbar fara för en forskningsperson. I sådana fall kommer avvikelsen att rapporteras till IRB så snart som möjligt

Studera design:

Övergripande design:

En permuterad blockdesign med block om 4 kommer att användas för randomisering. Randomiseringskoder kommer att genereras med SAS version 9.2. Under de första 12 timmarna kommer patienter i kontrollgruppen att få intravenös normal saltlösning 10 cc per kilo kroppsvikt som en konstant infusion, och patienter i studiegruppen kommer att få intravenös normal saltlösning 30 cc per kilo kroppsvikt, varav en femtedel kommer att ges som en bolus följt av tillförsel av de återstående fyra femtedelar som en konstant infusion under en period av 12 timmar.

Behandlingsfasen av denna studie kommer att genomföras på ett dubbelblindt sätt så att försökspersonen, den behandlande läkaren, sponsorn och platspersonalen som ansvarar för att utföra bedömningar inte kommer att känna till identiteten på försökspersonernas studiebehandlingsuppdrag. Detta gör det möjligt för forskargruppen att jämföra behandlingens effektivitet mot kontrollens effektivitet.

Både det intravenösa infusionssetet i studien och kontrollgruppen kommer att täckas och ser exakt likadana ut. Den intravenösa vätskeinfusionshastigheten kommer att kontrolleras av infusionspumpen som täcks av skärmen. Endast studiesköterskan för detta försök kommer att förbli oblindad. Studiesjuksköterskan kommer att spåra distributionen av studie- och kontrollgruppsmedicinerna.

Under studien kommer både gruppbehandlingen att bli blind för forskningspersonerna och all studie- och sponsorpersonal. Utredaren eller den behandlande läkaren får avblinda en försökspersons behandlingsuppdrag endast i nödfall, när kunskap om studiebehandlingen är väsentlig för lämplig klinisk hantering eller försökspersonens välbefinnande. När det är möjligt måste utredaren först diskutera alternativen med den medicinska monitorn eller lämplig handledare i vårt kliniska prövningscenter innan patientens behandlingsuppdrag avblindas. Datum och orsak till avblindningen måste registreras i lämpligt datainsamlingsverktyg.

Blodtrycket kommer att hanteras enligt "Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke", publicerad av American Heart Association, 2018. Den medicinska monitorn granskade varje patients överensstämmelse med protokollet under hela försöket.

Deltagarna kommer att följas upp under 3 månader för att fastställa primära och sekundära utfall. Denna kliniska prövning kommer att genomföras på Linko och Chiayi Chang Gung Memorial Hospital.

Antal patienter:

Provstorleksberäkning utförs med användning av två provproportioner för att uppnå en effekt på 90 % vid 5 % signifikansnivå. Genom att anta att ENI-graden för behandlingsarmen och kontrollarmen sätts till 71,3 % respektive 51,4 %, är urvalsstorleken med lika tilldelning 120 per arm. Eftersom frekvensen av skärmfel och tidigt uttag uppskattas till 5 % respektive 15 %, är urvalsstorleken i denna studie 144 per arm. Provstorleksberäkning utfördes med PASS-programvara (Power Analysis and Sample Size version 11.0.8, NCSS, Kaysville, Utah, USA).

Uttagskriterier:

1. biverkning på grund av vätsketillskott
2. brott mot studieprotokollet
3. informerat samtycke återkallat av deltagaren

4. diagnosen är inte ischemisk stroke

   De deltagare som dras ur på grund av biverkningar kommer att följas upp under 3 månader. När deltagarna uppfyller något av ovanstående kriterier kommer de att dra sig ur studien omedelbart. Och uppgifterna kommer att registreras och rapporteras till IRB. Data från deltagare som uppfyller det fjärde kriteriet kommer inte att inkluderas för analys.

   Behandlingar:

   Behandlingsadministration:

   Under de första 12 timmarna kommer patienter i kontrollgruppen att få intravenös normal saltlösning 10 cc per kilo kroppsvikt som en konstant infusion, och patienter i studiegruppen kommer att få intravenös normal saltlösning 30 cc per kilo kroppsvikt, varav en femtedel kommer att ges som en bolus följt av tillförsel av de återstående fyra femtedelar som en konstant infusion under en period av 12 timmar.

   Effektbedömningar:

   Två utfallsmått, inklusive modifierad Rankin-skala, och NIHSS väljs på basis av deras tillförlitlighet, förtrogenhet med det neurologiska samhället, anpassningsförmåga för användning hos patienter som har haft en stroke och jämförbarhet med slutpunkter som används i andra studier. Den modifierade Rankinskalan är en förenklad övergripande bedömning av funktion där poängen 0 indikerar frånvaro av symtom och poängen 5, allvarlig funktionsnedsättning. NIHSS, ett seriellt mått på neurologiskt underskott, är en 42-gradig skala som kvantifierar neurologiska underskott i 11 kategorier. Dessa två åtgärder kommer att kontrolleras av en läkare som är blind för försökspersonernas studiebehandlingsuppdrag. I del 1 kommer NIHSS att kontrolleras och registreras vid ED-inläggning och 72 timmar efter intagning. I del 2 kommer den modifierade Rankinskalan att kontrolleras och registreras 3 månader efter strokedebut.

   Säkerhetsbedömningar:

   Interimsanalyser krävdes efter var tredje akuta lungödem plus akut kranskärlssyndrom och efter vart tionde dödsfall. En nedre gräns (z = -2,0) är inställda för att tillåta att prövningen avbryts om BUN/Cr-förhållandebaserad hydreringsterapi visar sig vara skadlig. För dödsfall görs en direkt jämförelse av överlevnadskurvorna med ett log-rank test. För akut lungödem och akut kranskärlssyndrom kommer frekvensen bland patienter som behandlas med BUN/Cr-kvotbaserad hydreringsterapi att jämföras med frekvensen noll procent uppskattad från pilotstudier med liknande doser och behandlingstider.

   Rapportering av biverkningar:

   Dr. Lin Leng Chieh, PI för denna kliniska prövning, kommer att rapportera SAEs till IRB of Chang Gung Medical Foundation i enlighet med de allvarliga biverkningsrapporteringsprocedurerna och riktlinjerna som publicerats i Clinical Trials Resource på webbplatsen för Chang Gung Medical Foundation IRB . SAE-rapporter till IRB bör innehålla följande information när du ringer Medical Monitor:

   • Datum och tid för SAE
   • Datum och tid för SAE-rapporten
   • Reporterns namn
   • Ring tillbaka telefonnummer
   • Anslutning/Institution som genomför studien
   • Protokollnummer
   • Titel på protokoll
   • Beskrivning av SAE, inklusive tillskrivning till läkemedel och förväntadhet

   Definitioner och rapporter av negativa händelser:

   Alla negativa händelser som inträffar efter att det informerade samtycket har undertecknats (inklusive inkörning) måste registreras på biverkningen CRF (papper och/eller elektronisk) oavsett om det är relaterat till studieagenten eller inte. AE-dataelement inklusive:

   • AE rapporterat datum
   • AE Verbatim Term
   • CTCAE Term (v 5.0)
   • Händelsens startdatum och händelsens slutdatum
   • Allvarlighetsgrad
   • Tillskrivning till studieagent (släktskap)
   • Huruvida händelsen rapporterades som en allvarlig biverkning (SAE)
   • Åtgärder vidtas med studieombudet
   • Resultatet av evenemanget
   • Kommentarer

   Identifiera biverkningen med hjälp av NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. CTCAE tillhandahåller beskrivande terminologi och en betygsskala för varje listad biverkning.

   AE kommer att bedömas enligt CTCAE-betyget som är associerat med AE-terminen. AE som inte har en motsvarande CTCAE-term kommer att bedömas utifrån deras inverkan på deltagarens förmåga att utföra dagliga aktiviteter.

   Möjligheten att biverkningen är relaterad till studieläkemedlet kommer att klassificeras som något av följande: inte relaterat, osannolikt, möjligt, troligt, definitivt.

   DEFINITION av allvarliga biverkningar: ICH Guideline E2A och GCP i Taiwan definierar allvarliga biverkningar som de händelser som inträffar vid vilken dos som helst och som uppfyller något av följande kriterier:

   • Resultat i döden
   • Är livshotande (Obs: termen livshotande hänvisar till en händelse där patienten riskerade att dö vid tidpunkten för händelsen; den hänvisar inte till en händelse som hypotetiskt skulle kunna ha orsakat döden om den var mer allvarlig) .
   • Kräver slutenvård eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
   • Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
   • Händelser som kanske inte uppfyller dessa kriterier, men som utredaren finner mycket ovanliga och/eller potentiellt allvarliga, kommer också att rapporteras på samma sätt.

   Uppföljning av biverkningar:

   Alla biverkningar, inklusive labbavvikelser som enligt utredarens uppfattning är kliniskt signifikanta, kommer att följas enligt god medicinsk praxis och dokumenteras som sådana. Platspersonalen bör skicka uppföljningsrapporter efter önskemål när ytterligare information finns tillgänglig. Ytterligare information ska anges på formuläret IRB of Chang Gung Medical Foundation of SAE i lämpligt format. Uppföljningsinformation ska skickas till Chang Gung Medical Foundation IRB så snart som möjligt enligt IRB:s rutiner och riktlinjer för rapportering av allvarliga biverkningar.

   Kriterier för att avbryta rättegången:

   När interimsanalyserna utförs för säkerhetsproblem, en nedre gräns (z = -2,0) är inställda för att tillåta att prövningen avbryts om BUN/Cr-förhållandet baserad hydreringsterapi visar sig vara skadlig. För effektbedömning kommer interimsanalyser för de primära resultaten att utföras en gång under del 1 vid 15:e månaden och en gång under del 2 vid 18:e månaden, och stoppas endast om båda p<0,01.

   Statistiska överväganden:

   Bestämning av provstorlek:

   Eftersom det finns nya data presenterade är andelen patienter som upplevde ENI i hydreringsgruppen 71,3 % (82/115) och 51,4 % för kontrollgruppen (55/107) baserat på NIHSS 1 till 10 patienter. Provstorleksberäkning utförs med användning av två provproportioner för att uppnå en effekt på 90 % vid 5 % signifikansnivå. Genom att anta att ENI-graden för behandlingsarmen och kontrollarmen sätts till 71,3 % respektive 51,4 %, är urvalsstorleken med lika tilldelning 120 per arm. Enligt den saknade andelen 20 % är urvalsstorleken i denna studie 144 per arm.

   Planerade statistiska analysmetoder:

   Beskrivande statistik kommer att tillhandahållas för vald demografi och säkerhet för varje behandling. Beskrivande statistik om kontinuerliga mätningar kommer att inkludera medelvärden, medianer, standardavvikelser och intervall, medan kategoriska data kommer att sammanfattas med hjälp av frekvensräkningar och procentsatser.

   Information om studiebehandling kommer att sammanfattas efter varaktighet med hjälp av beskrivande statistik. Alla hypotestest och konfidensintervall kommer att vara dubbelsidiga. Alla effektmått kommer att presenteras och sammanfattas i tabeller eller diagram.

   Effektanalys:

   För det primära effektmåttet för ENI-frekvensen kommer andelen patienter med ENI-svar att sammanfattas efter behandlingsgrupp. Punktuppskattningar kommer att rapporteras med exakta 95 % konfidensintervall. Proportionerna av ENI kommer att jämföras mellan BUN/Cr-baserad hydreringsterapi (Arm A) och Stand-terapi (Arm B) med två proportioner Z-test. För den sekundära endpointen för jämförelser av modifierad Rankin-skala mellan grupper kommer oberoende t-test att övervägas. Bevis på signifikant interaktion kommer att bedömas på 5%-nivån. Undersökning av interaktioner kommer att begränsas till den primära endpointen. Den modelljusterade absoluta skillnaden i proportioner och tillhörande 95 % konfidensintervall kommer att uppskattas. Uppskattningen kommer att härledas med hjälp av SAS-mjukvara [SAS Institute Inc, 1996].

   Säkerhetsanalys:

   Antalet (%) försökspersoner med biverkningar kommer att rapporteras. Frekvensräkningar och procentsatser kommer också att presenteras för försökspersoner med allvarliga biverkningar, biverkningar som leder till abstinens, biverkningar efter svårighetsgrad och biverkningar efter relation till studieläkemedlet. För att erkänna potentialen för differentiell uppföljning kommer incidensfrekvenser (d.v.s. händelser/försökstid i riskzonen) för biverkningar av intresse att rapporteras med 95 % konfidensintervall.

   Säkerhetspopulationen kommer att bestå av alla försökspersoner som fått någon studiemedicin. Försökspersonerna kommer att utvärderas enligt mottagna behandling(er). Denna population kommer att användas för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av behandlingen.

   Interimsanalyser krävdes efter var tredje allvarliga biverkning. En nedre gräns (z = -2,0) är inställda för att tillåta att prövningen avbryts om BUN/Cr-förhållandet baserad hydreringsterapi visar sig vara skadlig. För dödsfall görs en direkt jämförelse av överlevnadskurvorna med ett log-rank test.

   Ytterligare analys:

   Sammanfattande statistik för förändring från baslinjen för utvärderingar av vitala tecken kommer att presenteras per behandlingsgrupp. Biverkningar, kliniska laboratorieutvärderingar och alla andra säkerhetsåtgärder kommer att analyseras för säkerhetspopulationen.

   Nivå av betydelse:

   Ett p-värde mindre än 0,05 ansågs signifikant och betecknades med * och p-värde mindre än 0,001 betecknades med **.

   Analyspopulation:

   Population per protokoll:

   Populationen per protokoll (PP) kommer att bestå av alla randomiserade försökspersoner (dvs alla försökspersoner som fått en behandlingsrandomisering) som inte bröt mot några viktiga inklusions- och uteslutningskriterier som hänför sig till bedömningen av behandlingseffektivitet; och som inte ådragit sig några större protokollavvikelser som hänför sig till bedömningen av behandlingseffekt. Ytterligare detaljer om vad som kommer att utgöra dessa viktiga överträdelser av inklusions- och uteslutningskriterier och större protokollavvikelser kommer att specificeras i Rapporterings- och analysplanen (RAP).

   PP-populationen kommer att identifieras innan studien avblindas. PP-populationen kommer att användas för att analysera den primära endpointen och den viktigaste sekundära endpointen. PP-populationen kommer dock inte att analyseras om den omfattar mer än 95 % eller mindre än 50 % av ITT-populationen.

   Procedur för att redovisa saknade, oanvända och falska data:

   De ofullständiga kliniska data och sekvenseringsdata med dålig kvalitet kommer att exkluderas i studien.

   Rutiner för att rapportera eventuella avvikelser från den ursprungliga statistiska planen:

   Alla avvikelser från den ursprungliga statistiska analysplanen kommer att anges i den slutliga kliniska studierapporten.

   Direkt åtkomst till källdata/dokument:

   Utredarna tillåter IRB att få tillgång till experimentets källdata för försöksrelaterad övervakning, revisioner och myndighetsinspektioner.

   Etiska betänkligheter:

   Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Taiwan och internationella standarder för god klinisk praxis för alla studier. Tillämpliga statliga föreskrifter och Chang Gung Medical Foundations forskningspolicyer och procedurer kommer också att följas.

   Detta protokoll och eventuella ändringar kommer att skickas till Chang Gung Medical Foundation Institutional Review Board (IRB) för formellt godkännande för att genomföra studien. IRB:s beslut om genomförandet av studien kommer att fattas skriftligen till utredaren.

   Alla försökspersoner för denna studie kommer att tillhandahållas ett samtyckesformulär som beskriver denna studie och ger tillräcklig information för att försökspersonerna ska kunna fatta ett välgrundat beslut om sitt deltagande i denna studie. Detta samtyckesformulär kommer att skickas in tillsammans med protokollet för granskning och godkännande av IRB. Ett ämnes formella samtycke, med hjälp av det IRB-godkända samtyckesformuläret, kommer att erhållas innan ämnet skickas till någon studieprocedur. Detta samtyckesformulär måste undertecknas av försökspersonen eller juridiskt godtagbar surrogat, och den utredare utsedda forskaren som skaffar sitt samtycke.

   Datahantering och förvaring:

   Kliniska prover kommer att samlas in i Chang Gung Medical Foundation. Sekvenseringsdata kommer att lagras i laboratoriedatorer med elektronisk kryptering. De kliniska och källdata kan endast bedömas av kliniska läkare och utredare av studien.

   Finansiering och försäkring:

   Denna kliniska prövning stöds av Chang Gung Medical Research Council. Det finns ingen intressekonflikt och tilläggsförsäkring.