PBF-1129 e Nivolumab per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni
• Carcinoma non a piccole cellule del polmone ricorrente o metastatico confermato di qualsiasi istologia senza opzioni curative
• Malattia misurabile basata su RECIST 1.1
• I pazienti devono aver ricevuto lo standard di chemioterapia e immunoterapia. Nessun limite alle precedenti linee di terapia. Sono necessarie precedenti terapie dirette a PD-1 e/o PD-L1. È consentita una precedente terapia con CTLA4. I pazienti possono aver ricevuto non più di 3 precedenti linee di terapia nel setting metastatico
• I pazienti con mutazioni attive note con opzioni terapeutiche approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) devono aver ricevuto tutte le opzioni terapeutiche approvate e standard di cura (ad es. osimertinib per EGFR, alectinib per ALK, ecc.)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL
• Piastrine >= 100.000 / mcL
• Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O >= 60 ml/min per il soggetto con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• AAspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Aspettativa di vita prevista >= 3 mesi
• Disposto a rispettare le procedure di studio
• Deve essere in grado di ingoiare pillole
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, è richiesto un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
• Essere disposti e in grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato scritto
• Disponibilità di un recente blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). Un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato di recente (se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini non colorati (minimo 10)) da una resezione o biopsia del tumore primario o metastatico può essere fornito se è stato ottenuto entro 1 anno dalla sperimentazione selezione
• Per i pazienti nella coorte di espansione della dose: essere disposti a fornire tessuto da un pre-trattamento e durante il trattamento con ago aspirato (FNA) o biopsia del nucleo di una lesione tumorale. I soggetti devono acconsentire alla biopsia pre-trattamento e durante il trattamento prima dell'inizio della sperimentazione clinica, tuttavia i soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) può continuare a studiare
• Essere disposti a fornire campioni di sangue periferico per studi correlati

Criteri di esclusione:

• Ha una malattia autoimmune attiva, inclusa la sindrome miastenica, che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (a una dose > 10 mg di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova
• Infezioni croniche attive note - virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), nota attiva (cioè con reazione a catena della polimerasi rilevabile [PCR]) Epatite B o C
• Cirrosi (Child-Pugh B o peggiore) o cirrosi con anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono clinicamente stabili per quanto riguarda la funzione neurologica, con una dose stabile di steroidi dopo irradiazione cranica con un massimo di 10 mg di prednisone equivalente. Il trattamento (radioterapia dell'intero cervello, radioterapia focale e radiochirurgia stereotassica) deve essere completato almeno 2 settimane prima della randomizzazione o dopo resezione chirurgica eseguita almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Gravidanza o allattamento
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QT corretto [QTc] utilizzando la formula di Fredericia [QTcF]) > 470 msec (Criteri di Fridericia per il calcolo dell'intervallo QT corretto [QTc]: Formula di Fridericia QTcF = (QT/RR0.33). RR è il tempo dall'intervallo di 1 complesso QRS al successivo misurato in secondi ed è comunemente calcolato come (60/frequenza cardiaca [HR])
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado

• Tutti i pazienti che manifestano una tossicità inaccettabile durante una precedente terapia con inibitori del checkpoint:

  • >= evento avverso di grado 3 (AE) correlato all'inibitore del checkpoint
  • In corso >= AE immuno-correlato di grado 2 associato all'inibitore del checkpoint ad eccezione delle tossicità endocrine come descritto di seguito
  • EA del sistema nervoso centrale, oculare o cardiaco di qualsiasi grado correlato all'inibitore del checkpoint
  • NOTA: i pazienti con un precedente evento avverso endocrino possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici