PBF-1129 и ниволумаб для лечения рецидивирующего или метастатического немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Подтвержденный рецидивирующий или метастатический немелкоклеточный рак легкого любой гистологии без вариантов лечения
• Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1
• Пациенты должны получать стандартную химиотерапию и иммунотерапию. Нет ограничений для предыдущих линий терапии. Требуется предшествующая терапия, направленная на PD-1 и/или PD-L1. Предварительная терапия CTLA4 разрешена. Пациенты могли получить не более 3 предшествующих линий терапии в условиях метастазирования.
• Пациенты с известными мутациями, требующими принятия мер, с вариантами лечения, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), должны получать все одобренные и стандартные варианты лечения (например, осимертиниб для EGFR, алектиниб для ALK и т. д.)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин >= 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ), или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев
• Желание соблюдать процедуры обучения
• Должен уметь глотать таблетки
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции.
• Для пациенток детородного возраста требуется отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Быть готовым и способным понять и подписать письменный документ информированного согласия
• Наличие блока опухолевой ткани, фиксированного формалином и залитого в парафин (FFPE). Недавно полученный архивный блок опухолевой ткани FFPE (если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, приемлемы 15 неокрашенных предметных стекол (минимум 10)) после резекции первичной или метастатической опухоли или биопсии, если он был получен в течение 1 года исследования. скрининг
• Для пациентов в когорте увеличения дозы: Будьте готовы предоставить ткань из аспирата с плавниковой иглой (FNA) до лечения и во время лечения или толстой биопсии опухолевого поражения. Субъекты должны дать согласие на биопсию до лечения и во время лечения до начала клинического испытания, однако субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может продолжать исследование
• Будьте готовы предоставить образцы периферической крови для корреляционных исследований

Критерий исключения:

• Имеет активное аутоиммунное заболевание, включая миастенический синдром, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (в дозе > 10 мг преднизолона или эквивалента) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения
• Известные активные хронические инфекции - вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известный активный (т.е. с обнаруживаемой полимеразной цепной реакцией [ПЦР]) гепатит В или С
• Цирроз печени (класс B по шкале Чайлд-Пью или хуже) или цирроз печени с печеночной энцефалопатией в анамнезе или клинически значимый асцит в результате цирроза печени. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
• Нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они клинически стабильны в отношении неврологической функции, на стабильной дозе стероидов после краниального облучения с максимальным эквивалентом преднизолона 10 мг. Лечение (лучевая терапия всего головного мозга, фокальная лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия) должно быть завершено не менее чем за 2 недели до рандомизации или после хирургической резекции, выполненной не менее чем за 28 дней до начала лечения.
• Беременность или кормление грудью
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (скорректированный QT [QTc] с использованием формулы Фредерисии [QTcF]) > 470 мс (Критерии Фридериции для скорректированного интервала QT [QTc] Расчет: формула Фридериции QTcF = (QT/RR0,33). RR — это время от интервала 1 комплекса QRS до следующего, измеренное в секундах, и обычно рассчитывается как (60/частота сердечных сокращений [ЧСС])
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)

• Любой пациент, который испытывает неприемлемую токсичность при предшествующей терапии ингибитором контрольной точки:

  • >= нежелательное явление (НЯ) 3 степени, связанное с ингибитором контрольной точки
  • Текущие иммунозависимые НЯ >= степени 2, связанные с ингибитором контрольной точки, за исключением эндокринной токсичности, как подробно описано ниже.
  • ЦНС, глазные или сердечные НЯ любой степени, связанные с ингибитором контрольной точки
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ в анамнезе разрешается участвовать, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.