Uno studio sull'ATG-010 in combinazione con lenalidomide e rituximab (R2) negli adulti con DLBCL e iNHL (SWATCH)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. DLBCL patologicamente confermato (incluso DLBCL de novo o DLBCL trasformato da linfoma indolente precedentemente diagnosticato [ad es. linfoma follicolare]) o iNHL a cellule B con sottotipo istologico limitato a FL Grado 1, Grado 2 o Grado 3a o linfoma della zona marginale linfonodale o extranodale (MZL), sulla base dei criteri stabiliti dalla classificazione 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
3. Ha ricevuto almeno 1 linea di terapia sistemica per il trattamento del B-NHL.
4. Avere evidenza di recidiva o malattia refrattaria.
5. Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente secondo i Criteri Lugano 2014 (Cheson, 2014; Appendice 4).
6. Adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening, definita come:

(1) conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L (senza stimolatori ematopoietici come granulociti o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi entro 7 giorni prima del test); (2) Conta piastrinica ≥75 × 109/L; o ≥50 × 109/L quando il linfoma si infiltra nel midollo osseo (senza trasfusione di piastrine o somministrazione di TPO, IL-11 e altri fattori stimolanti ematopoietici entro 7 giorni prima del test); (3) Emoglobina ≥80 g/L (senza trasfusione di globuli rossi o fattore stimolante ematopoietico come la somministrazione di TPO entro 14 giorni prima del test).

7. Adeguata funzionalità epatica e renale, definita come:

1. Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN);
2. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN o ≤3 ULN se si ha la sindrome di Gilbert;
3. Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥60 mL/min per la fase di incremento della dose e ≥30 mL/min per la fase di espansione della dose, in base alla formula di Cockcroft-Gault.

8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2. 9. Accettare una contraccezione efficace durante lo studio ed entro 12 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. DLBCL con linfoma MALT; linfoma composito (linfoma di Hodgkin+NHL); linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timico); Linfoma follicolare di grado 3b.
2. Fase di escalation della dose: soggetti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Fase di espansione della dose: i soggetti con linfoma avanzato del coinvolgimento del sistema nervoso centrale allo screening, tuttavia, i soggetti hanno un linfoma del sistema nervoso centrale stabile (in caso di assenza di pressione intracranica o altre condizioni necessitano di intervento medico) o non si verifica progressione della malattia come valutato da sintomi neurologici, segni e radiografia entro 28 giorni prima di C1D1, saranno considerati ammissibili.
3. Precedente trattamento con ATG-010 (selinexor) o altri inibitori di XPO1 o precedente esposizione a lenalidomide entro 3 mesi prima di C1D1.
4. Controindicazione a qualsiasi farmaco nella terapia di combinazione di SR2.
5. Uso di qualsiasi terapia anti-B-NHL standard o sperimentale <21 giorni prima di C1D1, inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioimmunoterapia, radiazioni non palliative o qualsiasi altra terapia antitumorale.
6. Chirurgia maggiore o vaccini vivi ricevuti <28 giorni prima di C1D1.
7. ASCT <6 mesi o infusione di cellule CAR-T <6 mesi prima dello screening.
8. Storia del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
9. Qualsiasi evento avverso correlato a un precedente trattamento con B-NHL non era tornato a ≤ Grado 1 (CTCAE, v5.0) o al basale allo screening (eccetto alopecia, evento avverso correlato a ematologia e biochimica del sangue; i valori di ematologia e biochimica si riferiscono ai criteri di inclusione7 e 8).
10. Avere infezioni attive da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) allo screening.
11. Positività nota per gli anticorpi dell'HIV nel siero o storia di infezione da HIV attiva.
12. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa, antivirali o trattamento antimicotico entro 14 giorni prima di C1D1; tuttavia, l'uso profilattico di questi agenti è accettabile (compresi i farmaci per via endovenosa).
13. Precedenti tumori maligni che hanno richiesto un trattamento o hanno mostrato evidenza di recidiva (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato) nei 2 anni precedenti a C1D1.
14. Malattia cerebrovascolare ischemica o emorragica o emorragia gastrointestinale ≥ Grado 3 (CTCAE, v5.0) entro 6 mesi prima dello screening.
15. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 12 mesi prima dello screening.
16. Incapacità di deglutire le compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra malattia o disfunzione gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.
17. Incapacità o riluttanza a firmare un ICF.
18. Esisteva qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o essere conforme alle procedure dello studio.