Regorafenib Plus Raltitrexed come trattamento di terza linea nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato

Criterio di inclusione

1. Firma un modulo di consenso
2. Età> 18 anni
3. Diagnosi patologica come adenocarcinoma colorettale metastatico
4. Cancro colorettale metastatico con progressione della malattia dopo il trattamento di 1a e 2a linea；I pazienti sottoposti a chemioterapia standard a base di fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan possono ricevere inibitori dell'EGFR e/o del VEGF, i pazienti possono ricevere l'immunoterapia.
5. Malattia misurabile secondo RECIST
6. Punteggio ECOG 0-1 punti
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi
8. ALT e AST < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), pazienti con metastasi epatiche < 5 volte ULN
9. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
10. ALP sierica <2,5 volte ULN
11. Bilirubina totale <l.5mg/dL
12. Clearance stimata della creatinina (CLcr) ≥30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
13. Lipasi≤1,5 volte l'ULN
14. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm³, emoglobina (Hb)>9g/dl, piastrine> 10000/mm³
15. Pazienti in gravidanza o allattamento. (1) Le donne e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare un contraccettivo appropriato prima di entrare nel programma fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o il designato è tenuto a consigliare il soggetto su come ottenere un'appropriata contraccezione. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo il trattamento standard 2) Le donne in età fertile devono confermare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e devono accettare di registrare un risultato negativo prima di entrare nello studio

Criteri di esclusione.

1. Precedente esposizione a qualsiasi terapia con inibitore della tirosin-chinasi VEGFR (ad esempio regorafenib, apatinib, anlotinib, furoquinitinib, ecc.)
2. Ricevuto raltitrexed nel trattamento precedente
3. Pazienti con funzione anormale della coagulazione o trattati con farmaci trombolitici o anticoagulanti con tendenza al sanguinamento dal tratto gastrointestinale, inclusa ulcera peptica attiva con sangue occulto nelle feci ++, sangue nel vomito o feci nere entro 3 mesi
4. Tumori precedenti o concomitanti con una sede primaria o istologica diversa rispetto al CRC entro l'anno di arruolamento, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ curato, del carcinoma cutaneo non melanoma e dei tumori superficiali della vescica: Ta, Tis e T1 stadiati
5. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio (ad eccezione di trombosi venose correlate al catetere adeguatamente trattate che si verificano più di un mese prima della inizio del farmaco in studio)
6. Intervento chirurgico maggiore, biopsia o danno traumatico significativo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale
7. Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce.
8. Pazienti con metastasi cerebrali e/o meningite cancerosa
9. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
10. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (avvenuta negli ultimi 3 mesi). Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento.
11. Aritmie che richiedono terapia antiaritmica (beta-bloccanti o digossina consentiti)
12. Ipertensione incontrollata. (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg nonostante un trattamento medico ottimale)
13. Pazienti con feocromocitoma
14. Versamento pleurico o ascite che causa respiro limitato (dispnea di grado 2 CTCAE ≥)
15. Noto per avere carenza di diidropirimidina deidrogenasi
16. Infezione in corso > Grado 2 NCI CTCAE
17. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato
18. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci stidy, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
19. L'uso di inibitori o induttori del CYP3A4
20. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane prima dell'arruolamento e ricevimento del farmaco sperimentale e di qualsiasi terapia concomitante contenente il farmaco sperimentale
21. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima dell'arruolamento e le lesioni osservate in questo studio erano nell'area target della radioterapia
22. Soggetti con tubercolosi attiva (TB) che sono in trattamento antitubercolare o che hanno ricevuto un trattamento antitubercolare entro un anno prima dello screening
23. Comorbidità che richiedono un trattamento a lungo termine con farmaci immunosoppressori o corticosteroidi sistemici o topici a dosi immunosoppressive (dosi >10 mg/die di prednisone o altri ormoni isotonici)
24. Ricevuto qualsiasi vaccino anti-infettivo (ad esempio, vaccino antinfluenzale, vaccino contro la varicella, vaccino Neocon, ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento
25. Gravidanza o allattamento
26. Proteinuria persistente > 3,5 g/24 ore misurando il rapporto proteine-creatinina nelle urine in campioni di urina casuali (grado 3, NCI-CTCAE versione 5.0)
27. Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
28. Antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo (HBsAg) con numero di copie di HBV DNA positivo (test quantitativo ≥ 1000 cps/ml)
29. Screening del sangue positivo per l'epatite cronica C (positivo per gli anticorpi HCV)
30. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale
31. Il grado di disidratazione ≥ CTCAE versione 5.0 livello 1
32. Persone prive di capacità giuridica
33. Qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sulla capacità del soggetto di firmare un modulo di consenso informato (ICF) o è inappropriata per la partecipazione a questa sperimentazione clinica.