Informatica della biologia traslazionale della sepsi precoce negli esseri umani (ESTABLISH)

Sfondo:

La sepsi è la diagnosi più comune nei pazienti ricoverati in terapia intensiva. L'infezione locale incontrollata che si traduce in cambiamenti disseminati nel sistema immunitario è il fattore chiave di questa sindrome. La sepsi è associata a un'enorme eterogeneità nei pazienti che predispongono fattori di rischio, meccanismi di insulto acuto che contribuiscono all'infezione, sintomi di presentazione, risposta alle terapie, nonché esiti a breve e lungo termine. Dalla prima standardizzazione delle definizioni di sepsi 30 anni fa, è stata fatta una visione significativa dei meccanismi biologici che contribuiscono alla sepsi. Tuttavia, ci sono molte importanti domande senza risposta che impediscono una diagnosi, un trattamento e una prognosi accurati dei pazienti che si presentano in terapia intensiva con sepsi precoce.

Delle molte lacune sulla biologia della sepsi che rimangono senza risposta, le seguenti sono particolarmente importanti: (1) cosa costituisce la disregolazione del sistema immunitario; (2) in che modo la risposta del sistema immunitario dipende dall'interazione con i patogeni infettanti; e (3) quali sono i tratti biologici che distinguono altre diagnosi che imitano questa sindrome. Per rispondere a queste domande e migliorare la nostra comprensione di questa sindrome complessa ed eterogenea, è necessario un approccio poliedrico e collaborativo. Questo studio esaminerà la biologia della sepsi precoce nei pazienti critici sviluppando una coorte osservativa prospettica longitudinale chiamata Early Sepsis TrAnslational BioLogy Informatics in Humans (ESTABLISH).

Obiettivi specifici:

Obiettivo 1: studiare i meccanismi biologici di regolazione del sistema immunitario durante la sepsi precoce. Le tre domande principali che verranno affrontate includono: (1) in che modo la funzione immunitaria al momento del ricovero e nel corso della degenza in terapia intensiva è correlata alle complicanze cliniche; (2) in che modo la compartimentazione anatomica delle risposte immunitarie è associata a complicanze cliniche; (3) come le risposte immunitarie in diverse posizioni anatomiche contribuiscono al danno delle cellule endoteliali

Obiettivo 2: Caratterizzare l'interazione ospite-patogeno durante la sepsi precoce. La questione principale che verrà affrontata include: (1) in che modo la composizione microbica al momento del ricovero in terapia intensiva influenza la risposta immunitaria; (2) come il cambiamento delle interazioni ospite-patogeno nel tempo influenza le complicanze cliniche.

Obiettivo 3: Identificare i tratti biologici che distinguono i pazienti con sepsi precoce da altri pazienti critici. Le principali domande che verranno affrontate includono: (1) i treni biologici sono unici per la sepsi o sono condivisi da altre diagnosi cliniche che imitano la sepsi?; (2) può pronosticare con precisione esiti clinicamente importanti per i pazienti a breve e lungo termine?; (3) i tratti biologici sono associati a risposte differenziali alle terapie?

Metodi:

La coorte ESTABLISH arruolerà i pazienti entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva che si sono presentati al pronto soccorso entro 72 ore dal ricovero in terapia intensiva. I pazienti saranno arruolati con consenso differito per consentire la raccolta il più presto possibile di campioni biologici. Il campione biologico includerà sangue anticoagulato, una provetta del gene PAX e un campione di fluido di lavaggio bronchioalveolare (BALF) (in pazienti ventilati meccanicamente, quando la broncoscopia è clinicamente indicata) raccolti al momento del ricovero in terapia intensiva (giorno 0) e nei 4 successivi punti temporali durante il ricovero in terapia intensiva (giorni 1,3,7,14).

I dati generati durante ESTABLISH saranno analizzati in lotti su base continuativa e regolare e saranno specifici per obiettivo. La preparazione del campione in lotti e l'analisi dei dati ridurranno al minimo l'analisi biologica e l'eterogeneità metodologica. I dati degli obiettivi 1 e 2 saranno analizzati dopo l'arruolamento dei primi 50 pazienti e successivamente ogni 50 pazienti. I dati dell'Obiettivo 3 saranno analizzati dopo l'arruolamento dei primi 200 pazienti e successivamente ogni 200 pazienti.