BXCL701 Fase 1 R/R Leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• Dai 18 anni in su

• Soggetti con evidenza di AML che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

  • AML recidivante: come prova di ≥5% di mieloblasti nel midollo osseo o ricomparsa di blasti nel sangue periferico
  • LMA refrattaria: ≤2 regimi di induzione precedenti (esempio: i pazienti che ricevono 7 + 3 seguiti da 5 + 2 contano come un regime di induzione) OPPURE
  • Soggetti con sindrome mielodisplastica definita dall'OMS con eccesso di blasti-2 (MDS-EB-2) come definito dal conteggio dei blasti tra il 10% e il 19% nel midollo osseo o blasti nel sangue periferico 5% - 19% o bastoncini di Auer annotati e che sono refrattari o recidivato dopo almeno 4 cicli di un agente ipometilante (azacitidina, decitabina o decitabina/cedazuridina orale)
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice B).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min mediante calcolo di Cockcroft-Gault
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN*
  • ALT e AST ≤3x ULN*
  • EF >35%: *a meno che non sia considerato dovuto al coinvolgimento di organi leucemici. NOTA: i soggetti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale > 1,5 x ULN per discussione con il PI complessivo dello studio.
• WBC <25.000 / µL il giorno 1 del ciclo 1; la citoriduzione è consentita con idrossiurea che è consentita per tutto il ciclo 1 fino al ciclo 2 giorno 1
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) trattata sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al SNC non mostra alcuna evidenza di progressione
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal sesso non protetto e dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile (cioè non in postmenopausa da almeno 1 anno o non chirurgicamente sterili) devono avere risultati negativi da un test di gravidanza su siero eseguito entro 7 giorni dal giorno 1. Le donne devono accettare di astenersi da rapporti sessuali non protetti/contraccezione adeguata tramite metodo di barriera dalla somministrazione iniziale del farmaco fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che hanno conosciuto la leucemia promielocitica acuta.
• Soggetti con coinvolgimento attivo del SNC con AML.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, altra terapia sperimentale, immunoterapia o radioterapia entro 2 settimane o 5 emivite dalla terapia precedente, a seconda di quale sia più lunga, prima della prima dose del farmaco in studio. L'idrossiurea è consentita senza necessità di washout e l'idrossiurea può essere somministrata per il primo ciclo del protocollo per i pazienti con malattia proliferativa (WBC <25K) con una dose massima consentita di 6 g al giorno.
• - Partecipanti che hanno ricevuto inibitori orali della tirosina chinasi (TKI) entro due settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) della prima dose del farmaco in studio
• Soggetti che hanno meno di 100 giorni dal trapianto allogenico di midollo osseo.
• I soggetti con malattia del trapianto contro l'ospite attiva non sono ammissibili. I pazienti devono sospendere gli inibitori della calcineurina per almeno 28 giorni (4 settimane) prima dell'inizio del trattamento in studio C1D1
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Farmaci concomitanti: è fortemente incoraggiato che i pazienti che assumono forti induttori o inibitori del CYP3A4 vengano sostituiti, se possibile, con un farmaco comparabile. Se non è possibile, sarà necessario effettuare riduzioni della dose come da APPENDICE C. Ai pazienti non è consentito assumere gliptin (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin).
• Pazienti con una storia di ipotensione ortostatica con una SBP al basale <100 o una storia di ipertensione incontrollata.
• Il soggetto ha uno stato di disabilità cardiovascolare di classe NYHA ≥2
• Non sono consentiti tumori maligni attivi concomitanti in studio per ≥2 anni prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle attualmente trattato, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o del carcinoma prostatico di basso grado.
• I pazienti con infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) devono essere esclusi a causa dei potenziali effetti sulla funzione immunitaria e/o sulle interazioni farmacologiche. Tuttavia, se un paziente ha una storia di HBV con un carico di HBV non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), nessuna complicanza correlata al fegato ed è in terapia definitiva per l'HBV, allora sarebbe idoneo per lo studio.
• Pazienti con infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV). Saranno idonei i pazienti con una storia di infezione da HCV che hanno ricevuto una terapia definitiva e hanno una carica virale non rilevabile mediante PCR.
• - Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Qualsiasi altra condizione precedente o in corso, secondo l'opinione dello sperimentatore, che potrebbe influire negativamente sulla sicurezza del paziente o compromettere la valutazione dei risultati dello studio. Poiché i pazienti con AML e MDS sono soggetti a infezioni, se i pazienti vengono attivamente trattati con antibiotici appropriati o terapia antifungina con evidenza clinica di controllo delle infezioni, allora saranno considerati idonei per lo studio.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché BXCL701 ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• Inclusione di donne e minoranze: sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa sperimentazione.