Studio clinico di U16 in pazienti con linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti disposti a firmare il modulo di consenso informato e con buona compliance;
2. Età 18-70 anni, maschio o femmina;
3. Linfoma non-Hodgkin a cellule B positivo per CD20 con immunoistochimica (IHC), con la seguente diagnosi: linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), o linfoma mediastinico primario a grandi cellule B (PMBCL), o linfoma follicolare trasformato a grandi cellule B linfoma ( TFL) o linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL);
4. Precedentemente ricevuto terapia adeguata ≥ 2a linea o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT), inclusi: a) Ricevuti farmaci contenenti antracicline e rituximab o altri farmaci mirati al CD20 (eccetto tumori CD20-negativi); b) Definizione di linea: malattia stabile (SD) dopo aver ricevuto una terapia di prima linea per almeno 4 cicli o malattia progressiva (PD) e DS dopo una terapia di seconda linea per almeno 2 cicli o PD; c) Per il linfoma follicolare trasformato (TFL), i pazienti devono essere trattati adeguatamente contro FL e, dopo la trasformazione, devono aver ricevuto almeno una volta la terapia contro TFL e diventare recidivi o refrattari dopo l'ultima terapia;
5. In stato di recidiva o refrattarietà allo screening: a) Definizione di recidiva: remissione (inclusa remissione parziale (PR) o remissione completa (CR)) dopo trattamento con almeno il regime terapeutico standard, e quindi PD; b)Definizione di refrattario: i. Mancata risposta all'ultima terapia: la migliore risposta all'ultima terapia è SD o PD e la durata è inferiore a 6 mesi; ii. Recidiva o progressione (deve essere dimostrata dalla biopsia) dopo ASCT, inclusi: Recidiva o PD entro 12 mesi dopo ASCT; se viene ricevuta una terapia di salvataggio, il paziente non risponde (SD o PD) all'ultima terapia;
6. Secondo i Criteri di Lugano (Cheson2014), esiste almeno una lesione misurabile；
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1;
8. Adeguata riserva di midollo osseo, definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0×10^9/L; Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 0,3×10^9/L; Piastrine (PLT) ≥50×10^9/L;
9. Funzione organica corretta, definita come: Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 Limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 ULN (AST e ALT≤5 ULN sono richiesti per i pazienti con disfunzione epatica dovuta a infiltrazione di cellule tumorali); Bilirubina sierica totale ≤ 2 ULN, a meno che non esista una concomitante sindrome di Gilbert; possono essere inclusi pazienti con sindrome di Gilbert, con bilirubina sierica totale ≤ 3 ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 ULN; Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault); Riserva polmonare minima, definita come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno nel sangue > 91% in condizioni di inalazione senza ossigeno;
10. Le donne in età fertile sono negative nei test di gravidanza su sangue/urina entro 7 giorni prima dell'infusione di U16; qualsiasi paziente maschio o femmina in età fertile deve accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante lo studio e almeno un anno dopo la somministrazione della terapia sperimentale.
11. Funzione delle cellule T qualificate;
12. Condizioni vascolari per l'aferesi e nessuna altra controindicazione per l'aferesi;
13. Periodo di eluizione dell'anticorpo monoclonale CD20 almeno 3 mesi prima dell'infusione di U16;
14. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con altri tumori maligni, ad eccezione della sopravvivenza libera da malattia per più di 3 anni o carcinoma in situ;
2. Pazienti con linfoma coinvolto con atrio o ventricolo;
3. Utilizzato immunosoppressori, ormoni o chemioterapia ad alte dosi entro 2 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o pianificato di utilizzare immunosoppressori o ormoni (con specifico riferimento alla terapia sistemica) prima dell'aferesi, ad eccezione della terapia con corticosteroidi locali o inalatori;
4. Pazienti conformi a uno qualsiasi degli antigeni di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) positivi; anticorpo e dell'epatite B (HBe-Ab) e/o anticorpo core dell'epatite B (HBc-Ab) positivi e copie di HBV-DNA superiori al limite inferiore di rilevamento; anticorpo anti-epatite C (HCV-Ab) positivo e copie HBV-RNA superiori al limite inferiore di rilevazione; anticorpo anti-treponemia pallidum (TP-Ab) positivo; Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; Le copie di EBV-DNA e CMV-DNA superano il limite inferiore di rilevamento;
5. Pazienti con batteri, funghi, virus, micoplasma o altri tipi di infezioni e difficili da controllare secondo il giudizio del ricercatore;
6. Pazienti con linfoma attivo primario o secondario del sistema nervoso centrale (SNC) (un paziente con sintomi di malattia del SNC deve ricevere una puntura lombare per escludere il linfoma del SNC)；
7. Pazienti con malattia del sistema nervoso centrale esistente o con una storia di malattia del sistema nervoso centrale, ad es. crisi epilettica, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia del cervelletto o qualsiasi malattia autoimmune coinvolta nel sistema nervoso centrale;
8. Pazienti con angioplastica cardiaca o impianto di stent entro 12 mesi prima della firma del modulo di consenso informato, o infarto miocardico, angina pectoris instabile, altra storia di cardiopatia clinicamente significativa giudicata dal ricercatore;
9. I pazienti necessitano di emergenze cliniche urgenti (come ostruzione intestinale o compressione vascolare, ecc.) a causa dell'ostruzione o compressione del linfoma giudicato dal ricercatore;
10. I pazienti avevano precedentemente ricevuto terapia cellulare CAR-T con target CD20;
11. Pazienti con immunodeficienza primaria;
12. Pazienti noti con una storia di reazione di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente utilizzato per il prodotto farmaceutico nello studio.;
13. Pazienti vaccinati con un vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening;
14. Donne in gravidanza o in allattamento;
15. Pazienti con malattie autoimmuni attive;
16. Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva (GVHD) quando firmano il modulo di consenso informato;
17. Ricevuto trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche entro 6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato;
18. Partecipato a qualsiasi altra sperimentazione clinica entro 30 giorni prima della firma del modulo di consenso informato;
19. Pazienti con altre condizioni che non sono idonee a partecipare alla sperimentazione clinica, secondo quanto ritenuto dallo sperimentatore.