Estudo Clínico de U16 em Pacientes com Linfoma Não Hodgkin Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Pacientes que estejam dispostos a assinar o termo de consentimento informado e tenham boa adesão;
2. De 18 a 70 anos, masculino ou feminino;
3. Linfoma não-Hodgkin de células B CD20 positivo com imuno-histoquímica (IHQ), com o seguinte diagnóstico: Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), ou Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL), ou Linfoma folicular transformado, linfoma de grandes células B ( TFL) ou linfoma de células B de alto grau (HGBCL);
4. Terapia adequada de ≥2ª linha previamente recebida ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT), incluindo: a) Medicamentos contendo antraciclina recebidos e rituximabe ou outros medicamentos direcionados a CD20 (exceto tumores negativos para CD20); b) Definição de linha: Doença estável (DS) após receber uma terapia de primeira linha por pelo menos 4 ciclos ou doença progressiva (PD), e SD após uma terapia de segunda linha por pelo menos 2 ciclos ou PD; c) Para o linfoma folicular transformado (TFL), os pacientes devem ser tratados adequadamente contra o FL e, após a transformação, devem ter recebido pelo menos uma vez a terapia contra o TFL e apresentarem recidiva ou refratário após a última terapia;
5. Em estado recidivante ou refratário na triagem: a) Definição de recaída: Remissão (incluindo remissão parcial (PR) ou remissão completa (CR)) após tratamento com pelo menos o regime de terapia padrão e, em seguida, DP; b)Definição de refratário: i. Não resposta à última terapia: A melhor resposta à última terapia é SD ou PD, e a duração é inferior a 6 meses; ii. Recidiva ou progressão (deve ser comprovada por biópsia) após ASCT, incluindo: Recidiva ou DP dentro de 12 meses após ASCT; se uma terapia de resgate for recebida, o paciente não responde (SD ou PD) à última terapia;
6. De acordo com os Critérios de Lugano (Cheson2014), existe pelo menos uma lesão mensurável;
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;
8. Reserva adequada de medula óssea, definida como: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L; Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,3×10^9/L; Plaquetas (PLT) ≥50×10^9/L;
9. Função adequada do órgão, definida como: Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 Limite Superior do Normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 LSN (AST e ALT≤5 LSN são necessários para os pacientes com disfunção hepática devido à infiltração de células tumorais); Bilirrubina sérica total ≤ 2 LSN, a menos que exista síndrome de Gilbert concomitante; pacientes com síndrome de Gilbert, com bilirrubina sérica total ≤ 3 LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 LSN, podem ser incluídos; Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Reserva pulmonar mínima, definida como dispneia Grau ≤ 1 e saturação de oxigênio no sangue > 91% no estado sem inalação de oxigênio;
10. As mulheres com potencial para engravidar apresentam testes de gravidez de sangue/urina negativos nos 7 dias anteriores à perfusão de U16; qualquer paciente do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar deve concordar em adotar medidas contraceptivas eficazes durante o estudo e pelo menos um ano após a administração da terapia experimental.
11. Função de célula T qualificada;
12. Condições vasculares para aférese e nenhuma outra contra-indicação para aférese;
13. Período de eluição do anticorpo monoclonal CD20 pelo menos 3 meses antes da infusão do U16;
14. Expectativa de vida superior a 3 meses.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com outros tumores malignos, exceto sobrevida livre de doença por mais de 3 anos ou carcinoma in situ;
2. Pacientes com linfoma envolvido com átrio ou ventrículo;
3. Usou imunossupressores, hormônios ou quimioterapia em altas doses até 2 semanas antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, ou planejou usar imunossupressores ou hormônios (referindo-se especificamente à terapia sistêmica) antes da aférese, exceto corticoterapia local ou inalatória;
4. Pacientes compatíveis com qualquer antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antígeno da hepatite B e (HBeAg) positivo; anticorpo de hepatite B e (HBe-Ab) e/ou anticorpo núcleo de hepatite B (HBc-Ab) positivo e cópias de HBV-DNA sendo mais do que o limite inferior de detecção; anticorpo para hepatite C (HCV-Ab) positivo e cópias de HBV-RNA superiores ao limite inferior de detecção; anticorpo anti-treponemia pallidum (TP-Ab) positivo; Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); cópias de EBV-DNA e CMV-DNA sendo mais do que o limite inferior de detecção;
5. Pacientes com bactérias, fungos, vírus, micoplasmas ou outros tipos de infecções e de difícil controle pelo julgamento do pesquisador;
6. Pacientes com linfoma ativo primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC) (um paciente com sintomas de doença do SNC deve receber punção lombar para excluir linfoma do SNC)；
7. Pacientes com doença existente no sistema nervoso central ou com histórico de doença do sistema nervoso central, por exemplo, convulsão epiléptica, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença do cerebelo ou qualquer doença autoimune envolvida com o sistema nervoso central;
8. Pacientes com angioplastia cardíaca ou implante de stent dentro de 12 meses antes de assinar o termo de consentimento informado, ou infarto do miocárdio, angina pectoris instável, outra história de doença cardíaca clinicamente significativa julgada pelo pesquisador;
9. Os pacientes precisam de emergências clínicas urgentes (como obstrução intestinal ou compressão vascular, etc.) devido à obstrução ou compressão de linfoma julgado pelo pesquisador;
10. Os pacientes receberam anteriormente terapia com células CAR-T com alvo CD20;
11. Pacientes com imunodeficiência primária;
12. Pacientes com história conhecida de reação de hipersensibilidade a qualquer ingrediente usado para o medicamento no estudo;
13. Pacientes vacinados com uma vacina viva dentro de 6 semanas antes da triagem;
14. Mulheres grávidas ou lactantes;
15. Pacientes com doenças autoimunes ativas;
16. Pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa ao assinar o termo de consentimento livre e esclarecido;
17. Recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas dentro de 6 meses antes de assinar o termo de consentimento informado;
18. Participou em qualquer outro ensaio clínico até 30 dias antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido;
19. Pacientes com outras condições que não sejam adequadas para participar do ensaio clínico, conforme considerado pelo investigador.