Tributirina per promuovere la salute dell'intestino tra i bambini sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche

Obiettivi primari:

1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità della tributirina e determinare la dose massima tollerata MTD tra i bambini sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche (HCT).

Obiettivi secondari:

1. Determinare l'effetto della somministrazione di tributirina sulle concentrazioni fecali di butirrato.
2. Misurare l'effetto della tributirina sulla composizione del microbioma intestinale e le misure dell'infiammazione intestinale e dell'integrità della barriera.

Ipotesi

1. La somministrazione enterale di tributirina sarà sicura e ben tollerata nei bambini sottoposti a HCT a dosi fino a 100 mg/kg/die, senza tossicità dose-limitanti identificate. Gli eventi avversi più comuni saranno gastrointestinali e si verificheranno con frequenze e gradi tipicamente osservati tra i bambini dopo HCT. Non si verificheranno effetti avversi classificati come probabilmente o sicuramente correlati al prodotto in studio.
2. La tributirina comporterà un aumento dose-dipendente delle concentrazioni di butirrato fecale, con concentrazioni massime di butirrato fecale che superano le concentrazioni nei campioni fecali al basale di almeno due volte in >50% dei soggetti a tutte le dosi di tributirina valutate.
3. Rispetto ai controlli storici, i bambini che ricevono tributirina avranno una maggiore conservazione della diversità microbica intestinale e una maggiore abbondanza di Clostridiales e altri anaerobi intestinali presumibilmente benefici (ad es. Bifidobacterium, Lactobacillus) dopo HCT. Inoltre, i bambini che ricevono tributirina avranno livelli fecali più bassi di calprotectina e lattoferrina e livelli plasmatici più bassi di proteina legante i lipopolisaccaridi e proteina legante gli acidi grassi intestinali, corrispondenti a livelli più bassi di infiammazione intestinale e a una migliore funzione di barriera intestinale.