Test sensoriali quantitativi e stimolatore del nervo occipitale

Il mal di testa è uno dei problemi neurologici più comuni e rappresenta il 4% delle visite di assistenza primaria e fino al 30% delle visite neurologiche. Nonostante i notevoli progressi nella comprensione della patogenesi dell’emicrania, i nuovi trattamenti farmacologici e l’emergere di nuovi interventi innovativi per i casi difficili, in molti pazienti affetti da emicrania rimangono intrattabili alla terapia medica.

Il complesso trigeminocervicale (TCC) ha un ruolo cruciale nella fisiopatologia dell’emicrania. Il TCC è una via convergente comune attraverso la quale gli input afferenti sia trigeminali (durali) che cervicali (principalmente attraverso il nervo occipitale maggiore) si proiettano nei centri superiori del talamo e della corteccia. Questa via afferente è ulteriormente influenzata dalla via di modulazione condizionata del dolore (CPM) che ha origine dalle strutture del tronco encefalico, tra cui la materia grigia periacqueduttale, il nucleo grande del rafe e il midollo rostroventrale. Ci sono alcune prove che suggeriscono che una maggiore sensibilizzazione periferica degli input afferenti del TCC, una sensibilizzazione centrale generalizzata dei neuroni trigemino-spinali o trigeminali di secondo ordine e un'alterata via inibitoria discendente del dolore, possono tutti contribuire allo sviluppo della sindrome cronica intrattabile o Cefalea primaria resistente al trattamento Le tecniche di neurostimolazione per il trattamento della cefalea intrattabile vanno dalla stimolazione cerebrale profonda invasiva all'impianto e alla stimolazione periferica meno invasiva. Nel 1999 Weiner e Reed hanno descritto gli effetti benefici della stimolazione del nervo occipitale sottocutaneo (ONS) in pazienti con disturbi di cefalea cronica altamente invalidanti e intrattabili dal punto di vista medico. Studi in aperto hanno suggerito che questa modalità di trattamento è efficace e sicura (Lambru e Matharu 2012). Sebbene l'esatto meccanismo d'azione sia poco conosciuto, si ritiene che l'ONS agisca stimolando i rami distali di C1, C2 e C3, influenzando a loro volta favorevolmente il TCC inibendo il processo nocicettivo, con conseguente miglioramento dei sintomi. Il lavoro precedente ha dimostrato un miglioramento coerente e duraturo nella modulazione del dolore condizionato (CPM) in seguito all'ONS, come confermato con test sensoriali quantitativi (QST) (Wodehouse et al, 2014). Il QST ha il particolare vantaggio di essere un test funzionale che fornisce uno stimolo doloroso quantitativo e valuta la risposta individuale del soggetto allo stimolo. Il QST fornisce anche una valutazione affidabile dei cambiamenti nelle soglie del dolore e del beneficio dell’ONS. Tuttavia, è stato anche dimostrato che l'anestesia generale causa cambiamenti/miglioramenti nella soglia del dolore e nella sensibilizzazione periferica e centrale e questo effetto può essere di lunga durata e può spiegare cambiamenti/miglioramenti misurati mediante QST in soggetti affetti da ONS a cui l'anestetico fornisce sollievo rispetto a l'intervento dell'ONS.

Test sensoriali quantitativi (QST) QST è un termine usato per descrivere diverse forme di test psicofisici della pelle, della mucosa o del tessuto muscolare che valutano i percorsi sensoriali e di percezione del dolore. Gli input nocicettivi possono innescare un aumento prolungato ma reversibile dell’eccitabilità e dell’efficacia sinaptica dei neuroni nelle vie nocicettive centrali, il fenomeno della sensibilizzazione centrale che a sua volta si manifesta come ipersensibilità al dolore, in particolare allodinia tattile dinamica e iperalgesia punteggiata o pressoria secondaria e aumento della somma temporale.

La QST è stata utilizzata per misurare le soglie per diverse sensazioni nel dolore neuropatico che riflettono le possibili fibre nervose che possono essere implicate nella patogenesi. La soglia della sensazione di calore riflette la funzione della fibra C non mielinizzata, la soglia della sensazione di freddo riflette la funzione della fibra A sottilmente mielinizzata e la soglia di vibrazione riflette la funzione della fibra AB densamente mielinizzata.

I test QST possono essere classificati come segue:

Misurazione delle soglie del dolore pressorio (PPT) (misura statica): questo test misura la sensibilità delle vie del dolore periferico all'aumento della pressione meccanica. Un algometro di pressione controllato da computer (disponibile come strumento al letto) viene utilizzato per misurare i PPT in un punto standardizzato e confrontarlo con l'area interessata. Una velocità standardizzata di aumento della pressione di 0,3 kg/s viene mantenuta costante durante l'applicazione della pressione fino al punto in cui la percezione cambia da pressione a dolore (soglia del dolore pressorio). Ciò è utile per confermare la lesione neuropatica delle piccole fibre.

Soglie di temperatura: il QST termico valuta le piccole fibre nervose, utilizzando le soglie per il dolore caldo, freddo, indotto dal calore e dal dolore indotto dal freddo. Si tratta di alterare uno stimolo termico fino a percepire una sensazione. Verranno misurate quattro submodalità sensoriali; Sensazione di caldo (WS) mediata dalle fibre C), sensazione di freddo (CS) mediata dalle fibre A-delta, dolore indotto dal calore (HP) (per lo più sensazione mediata dalle fibre C con un certo coinvolgimento delle fibre A-delta) e sensazione mediata dalle fibre C e A-delta dolore indotto dal freddo (CP).

Misurazione della sensibilizzazione centrale (misura dinamica):

Questo verrà fatto utilizzando 2 diverse tecniche come descritto di seguito.

1. Modulazione condizionale del dolore: l'attività all'interno del corno dorsale spinale derivante da input nocicettivi periferici può essere modulata da potenti meccanismi inibitori e facilitatori discendenti. Un esempio è fornito dal fenomeno della modulazione condizionata del dolore (CPM), noto anche come controllo inibitorio nocivo diffuso (DNIC) o stimolazione condizionante nociva eterotrofica. Si riferisce ad una risposta alterata ad uno stimolo doloroso in seguito alla somministrazione di un secondo stimolo condizionante.

   I CPM forniscono uno dei principali percorsi inibitori del dolore sopraspinale e sono compromessi nel dolore neuropatico. Il controllo inibitorio nocivo diffuso si riferisce all'osservazione che l'attività dei neuroni multirecettivi del midollo spinale può essere fortemente soppressa da uno stimolo doloroso intenso al di fuori del loro campo recettivo periferico. L'induzione del CPM può essere effettuata mediante immersione in acqua ghiacciata (il cosiddetto test del pressore freddo) o in acqua calda su una parte del corpo diversa/distante da quella su cui viene eseguito il test di percezione del dolore. Questo effetto rappresenta un modello consolidato di modulazione del dolore endogeno.

2. Misurazione della somma temporale: l'erogazione ripetitiva di uno stimolo doloroso porta ad un aumento della percezione del dolore che può essere utilizzato come indicatore della sensibilizzazione centrale. Diciassette fibre di von Frey monofilamento progressivamente rigide (i filamenti rappresentano stimoli da 0,039 a 4386 mN) verranno utilizzate su una posizione standardizzata sulla schiena decisa dal medico. Dal paziente verrà ottenuto un punteggio NRS di base. La fibra von Frey rileverà innanzitutto la forza minima che misura una sensazione tattile o dolorosa (soglia del dolore pressorio). La soglia esatta viene trovata mediante test ripetitivi utilizzando le dimensioni crescenti delle fibre. La stimolazione ripetitiva consiste in 10 ripetizioni di uno stimolo pressorio applicato per la durata di 1 secondo per 60 secondi. L'entità dello stimolo è fissata al livello della soglia del dolore pressorio dei soggetti. I pazienti valutano l'intensità del dolore su una NRS per ciascuno stimolo pressorio e poi per 15 secondi dopo la cessazione di 10 stimolazioni.

Dati clinici per QST Le misurazioni QST sono state utilizzate in tutto il mondo nella valutazione dell'esperienza del dolore alterato e hanno dimostrato di essere sicure e ben tollerate. Esistono prove pubblicate di misurazioni QST in condizioni di dolore cronico come l'osteoartrosi, la fibromialgia, l'emicrania e altre condizioni di dolore neuropatico.

Le misurazioni QST sono state utilizzate in tutto il mondo nella valutazione dell'esperienza del dolore alterato e hanno dimostrato di essere sicure e ben tollerate. Non prevediamo alcun rischio associato al QST. Qualsiasi disagio sperimentato è transitorio e i pazienti hanno sempre il controllo dell’esperienza e possono interrompere in qualsiasi momento.

Inoltre, ci sono prove che suggeriscono che le citochine inducono mal di testa e mal di testa. Inoltre un livello più elevato di citochine può stimolare l'attivazione dei nervi trigeminali, la sensibilizzazione delle fibre nervose trigeminali, il rilascio di peptidi vasoattivi o altri mediatori biochimici come l'ossido nitrico, che provocano infiammazioni. Molti studi hanno indagato il ruolo delle diverse citochine nella patogenesi dell’emicrania ma i risultati rimangono controversi. Uno dei motivi potrebbe essere la differenza nei tempi di misurazione delle citochine, in alcuni casi in modo ittico, in altri in modo interictale. Per questo studio proponiamo di prelevare campioni al basale e alle visite di follow-up e indagare se vi sia qualche alterazione nei livelli di citochine con gli ONS. Ci concentreremo sul fattore di crescita trasformante beta 1 (TGF-1), che è una citochina proinfiammatoria multifunzionale coinvolta nella modulazione della crescita cellulare, nella differenziazione e nella riparazione a seguito di lesioni e nella modulazione immunitaria. Ishizaki et al., 2005 hanno dimostrato che i livelli sierici di TGF-1 erano più alti nell'emicrania rispetto ai controlli. Il TGF-1 è stato descritto come una citochina derivata dalle piastrine poiché le piastrine umane contengono quantità di TGF-1 dormiente e i rapporti hanno suggerito che le piastrine svolgono un ruolo importante nell'emicrania e quindi potrebbero essere coinvolte nella patogenesi del mal di testa e nello sviluppo dell'emicrania.

Il glutammato è un importante neurotrasmettitore ed è stato implicato nella patogenesi dell’emicrania. I centri di trasmissione del dolore dell'emicrania, tra cui il ganglio trigeminale, il nucleo trigeminale caudale e il talamo, contengono neuroni glutammato-positivi e il glutammato attiva il nucleo trigeminale caudale. Il glutammato è implicato nella depressione corticale diffusa, nell’attivazione trigeminovascolare e nella sensibilizzazione centrale. Il glutammato nel sangue (plasma) e nelle urine verrà misurato prima e dopo la ONS.