Trattamento di mantenimento di prima linea con fluzoparib più bevacizumab nel cancro ovarico BRCA wild type avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il follow-up.
2. Età ≥ 18 anni (calcolata alla data di firma del consenso informato).

3. Cancro ovarico sieroso di alto grado (o differenziazione medio-bassa) o endometrioide di alto grado (grado ≥ II), cancro peritoneale primario e/o cancro delle tube di Falloppio, patologicamente confermato:

   - Tumori misti: la componente sierosa o endometrioide di alto grado (≥ grado II) deve essere >50%.

4. Pazienti con cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di nuova diagnosi, confermato istologicamente, avanzato (stadio FIGO III o IV della classificazione FIGO 2018); e ha subito un intervento chirurgico di riduzione del tumore.

5. I pazienti devono aver ricevuto prima dell'arruolamento un minimo di 6 cicli e un massimo di 9 cicli di chemioterapia di prima linea con platino-taxano. Tuttavia, se la terapia a base di platino deve essere interrotta prematuramente a causa di una tossicità intollerabile, i pazienti devono aver ricevuto un minimo di 4 cicli del regime a base di platino:

   -La chemioterapia neoadiuvante preoperatoria e la chemioterapia postoperatoria sono state conteggiate come 1 regime di trattamento chemioterapico.

6. Prima dell'arruolamento, i pazienti devono essere in risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) dal trattamento di prima linea e utilizzare il farmaco in studio almeno 3 settimane e non più di 9 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia.

   • Sono stati completati almeno 4 cicli di trattamento con regime a base di platino.
   • Durante o dopo la chemioterapia contenente platino, non è consentito l'uso concomitante di altri farmaci sperimentali e trattamenti diversi dai farmaci per la terapia endocrina.
   • Era consentito l'uso di bevacizumab in combinazione con la chemioterapia di prima linea platino-taxano.
   • Al termine dell’ultimo regime contenente platino, la valutazione radiografica dell’efficacia era CR o PR, il CA125 era ridotto entro il limite superiore della norma (ULN) o inferiore ≥90% rispetto ai livelli pre-trattamento durante il trattamento, e il CA125 è stato mantenuto a <1x ULN o non è superiore al 10% rispetto a quanto osservato in precedenza per 7 giorni prima del primo tentativo di somministrazione del farmaco.
   • Se non sono presenti lesioni valutabili prima della chemioterapia, il CA125 deve tornare al <limite superiore della norma (ULN) durante il trattamento e il CA125 deve essere mantenuto a <1x ULN per 7 giorni prima della prima dose di prova.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Linea germinale BRCA1/2 di tipo selvatico.

9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo (non è consentito l'uso di componenti del sangue e fattori di crescita cellulare nei 14 giorni precedenti la prima dose):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Conta delle piastrine ≥ 100 x 109/L;
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl;
   4. Albumina sierica ≥ 3 g/dL;
   5. Bilirubina ≤ 1,5x ULN;
   6. Aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico piruvato sierica (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN;
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN;
10. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile prima della prima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente (entro 5 anni) o concomitante con altri tumori maligni non curati, ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo guarito, del carcinoma cervicale in situ e del cancro al seno senza recidiva > 3 anni dopo un intervento chirurgico radicale;

2. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale non trattate:

   -I pazienti con precedente trattamento (radioterapia o chirurgia) per metastasi sistemiche, radicali cerebrali o meningee possono essere arruolati se l'imaging conferma che la stabilizzazione è stata mantenuta per almeno 1 mese e terapia ormonale sistemica (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone dubbio) è stato interrotto per più di 2 settimane e non hanno evidenza clinica possono essere inclusi;

3. Qualsiasi trattamento precedente con inibitore di PARP, inclusi olaparib, niraparib, rucaparib, pamiparib e fluzoparib;
4. Secondo lo sperimentatore, l'incapacità di deglutire correttamente le compresse o la funzionalità gastrointestinale potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco.
5. Recente (entro 3 mesi) comparsa di ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale;
6. Pazienti con ascite carcinomatosa clinicamente sintomatica o versamento pleurico che necessitano di puntura o drenaggio o che hanno ricevuto drenaggio di ascite o versamento pleurico entro 2 mesi prima del primo tentativo di somministrazione del farmaco.
7. Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative che non sono ben controllate, come (1) insufficienza cardiaca congestizia (CHF) della New York Heart Association (NYHA) ≥ grado 2 (2) angina pectoris instabile (3) infarto miocardico entro 1 anno (4) Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento o intervento (5) QTc > 470 ms;
8. I pazienti con coagulazione anomala (INR > 1,5 o tempo di protrombina (PT) > ULN + 4 secondi), tendenza al sanguinamento o che stanno ricevendo terapia trombolitica o anticoagulante possono ricevere eparina a basso peso molecolare o aspirina orale a basso dosaggio per l'anticoagulazione profilattica durante il periodo di prova;
9. I pazienti che hanno manifestato sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o che hanno una chiara tendenza al sanguinamento nei 3 mesi precedenti la prima dose, come sanguinamento peptico, ulcera gastrica sanguinante o affetti da vasculite, ecc., possono essere sottoposti nuovamente al test se il sangue occulto nelle feci è positivo. al periodo basale e se è ancora positivo dopo il nuovo test, combinato con il giudizio clinico e, se necessario, verrà eseguita la gastroscopia;
10. Accompagnato da ulcere attive, ferite non cicatrizzate o con fratture;
11. Pazienti che soffrono di ipertensione che non può essere ben controllata dai farmaci antipertensivi (pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg);
12. Qualsiasi evento di sanguinamento con un indice di gravità pari o superiore a 2 sulla scala CTCAE 5.0 entro 4 settimane prima della prima dose;
13. Il paziente presenta un'infezione attiva o una febbre inspiegabile > 38,5 gradi durante il periodo di screening, prima della prima dose;
14. Pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (ad es., infetti da HIV) o epatite attiva (riferimento per l'epatite B: HBsAg-positivo, HBV DNA ≥ 500 UI/ml; riferimento per l'epatite C: anticorpo HCV positivo, numero di copie virali dell'HCV > limite superiore della norma);
15. Anamnesi precedente di radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale o terapia a bersaglio molecolare meno di 4 settimane dopo il completamento della terapia (ultima dose) e prima della somministrazione del farmaco in studio (meno di 5 emivite del farmaco per agenti orali a bersaglio molecolare); precedenti eventi avversi indotti dal trattamento (diversi dall'alopecia) non si sono ripresi a ≤ 1 grado (CTCAE 5,0);
16. Eventi trombotici arteriosi/venosi, quali accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, si sono verificati entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco.
17. Pazienti con una storia ereditaria o acquisita di disturbi emorragici o della coagulazione (ad es. emofiliaci, disturbi della coagulazione, trombocitopenia, ecc.). Si sono verificati sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o una chiara tendenza al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica sanguinante, ecc., entro 3 mesi prima della prima dose;
18. I pazienti hanno ricevuto altre terapie antitumorali sistemiche durante il periodo di studio;
19. A giudizio dello sperimentatore, i pazienti presentano altri fattori che potrebbero portare all'interruzione forzata dello studio, come altre malattie gravi (comprese le malattie psichiatriche) che richiedono un trattamento in comorbilità, gravi anomalie dei test di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza del soggetto o la raccolta di informazioni e campioni.