Поддерживающая терапия первой линии флузопарибом плюс бевацизумаб при распространенном раке яичников дикого типа BRCA

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие и возможность соблюдать лечение и последующее наблюдение.
2. Возраст ≥ 18 лет (рассчитывается на дату подписания информированного согласия).

3. Патологически подтвержденный серозный рак яичников высокой степени злокачественности (или средне-низкой дифференцировки) или эндометриоидный рак яичников высокой степени злокачественности (≥ II степени), первичный рак брюшины и/или рак фаллопиевых труб:

   - Смешанные опухоли: серозный или эндометриоидный компонент высокой степени злокачественности (≥ II степени) должен составлять >50%.

4. Пациенты с впервые диагностированным, гистологически подтвержденным, распространенным (стадия III или IV по классификации FIFA 2018 г.) раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины; и перенес операцию по уменьшению опухоли.

5. Перед включением в исследование пациенты должны были пройти минимум 6 и максимум 9 циклов химиотерапии первой линии платино-таксановой химиотерапией. Однако, если терапию препаратами платины необходимо прекратить досрочно из-за непереносимой токсичности, пациенты должны пройти как минимум 4 цикла лечения платиной:

   -Предоперационная неоадъювантная химиотерапия и послеоперационная химиотерапия считаются 1 режимом химиотерапии.

6. Перед включением в исследование пациенты должны иметь полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) на лечение первой линии и использовать исследуемый препарат не ранее, чем через 3 недели и не позднее, чем через 9 недель после приема последней дозы химиотерапии.

   • Было завершено как минимум 4 цикла лечения по схеме платины.
   • Во время или после химиотерапии, содержащей платину, не допускается одновременное применение других исследуемых препаратов и лечение, отличное от препаратов эндокринной терапии.
   • Разрешено применение бевацизумаба в сочетании с химиотерапией первой линии платина-таксанами.
   • В конце последнего режима, содержащего платину, рентгенографическая оценка эффективности была CR или PR, CA125 был снижен до верхней границы нормы (ULN) или на ≥90% ниже, чем уровни до лечения во время лечения, а CA125 поддерживалась на уровне <1x ВГН или не превышала более чем на 10% ранее наблюдаемое значение в течение 7 дней перед первым испытанием введения препарата.
   • Если до химиотерапии нет поддающегося оценке поражения, уровень CA125 должен снизиться до уровня <верхней границы нормы (ВГН) во время лечения, а уровень CA125 следует поддерживать на уровне <1x ВГН в течение 7 дней до приема первой пробной дозы.
7. Состояние деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
8. Зародышевая линия BRCA1/2 дикого типа.

9. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга (не допускается применение любых компонентов крови и факторов роста клеток в течение 14 дней до приема первой дозы):

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 х 109/л;
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л;
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл;
   4. Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл;
   5. Билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН;
   6. Аспартатаминотрансфераза/глутаминооксалоуксусная трансаминаза сыворотки (ASAT/SGOT)) и аланинаминотрансфераза/глутаминопируваттрансаминаза сыворотки (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, за исключением случаев, когда имеются метастазы в печени; в этом случае они должны быть ≤ 5 x ULN;
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН;
10. Постменопауза или наличие признаков недетородного статуса у женщин детородного потенциала до приема первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Ранее (в течение 5 лет) или одновременно с другими неизлеченными злокачественными опухолями, за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ и рака молочной железы без рецидива >3 лет после радикальной операции;

2. Пациенты с нелеченными метастазами в ЦНС:

   -Пациенты, ранее проходившие лечение (лучевую терапию или хирургическое вмешательство) по поводу системных, радикальных метастазов в мозг или менингеальные метастазы, могут быть включены в программу, если визуализация подтвердит, что стабилизация сохранялась в течение как минимум 1 месяца и проводилась системная гормональная терапия (доза > 10 мг/день преднизолона или другого сомнительного гормона) было прекращено более чем на 2 недели и у кого нет клинических показаний, могут быть включены;

3. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб, нирапариб, рукапариб, памипариб и флузопариб;
4. По мнению исследователя, неспособность правильно глотать таблетки или нарушение функции желудочно-кишечного тракта могут препятствовать всасыванию препарата.
5. Недавнее (в течение 3 мес) возникновение кишечной непроходимости, перфорации желудочно-кишечного тракта;
6. Пациенты с клинически симптоматическим карциноматозным асцитом или плевральным выпотом, нуждающиеся в пункции или дренировании, или получившие дренирование асцита или плеврального выпота в течение 2 месяцев до первого исследования применения препарата.
7. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые не контролируются должным образом, например (1) застойная сердечная недостаточность (ЗСН) ≥ 2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (2) нестабильная стенокардия (3) инфаркт миокарда в течение 1 года (4) клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства (5) QTc > 470 мс;
8. Пациентам с аномальной коагуляцией (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > ВГН + 4 секунды), склонностью к кровотечениям или получающим тромболитическую или антикоагулянтную терапию разрешается получать низкие дозы низкомолекулярного гепарина или пероральный аспирин для профилактической антикоагулянтной терапии во время пробный;
9. Пациенты, у которых возникли клинически значимые симптомы кровотечения или имеется определенная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до приема первой дозы, например, пептическое кровотечение, кровоточащая язва желудка или страдающие васкулитом и т. д., могут пройти повторное тестирование, если анализ кала на скрытую кровь окажется положительным. в исходный период, и если он все еще положительный после повторного тестирования, в сочетании с клинической оценкой и, при необходимости, будет проведена гастроскопия;
10. Сопровождается активными язвами, незаживающими ранами или переломами;
11. Пациенты, страдающие гипертонией, которую невозможно контролировать с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.);
12. Любое кровотечение с оценкой тяжести 2 или более по шкале CTCAE 5.0 в течение 4 недель до приема первой дозы;
13. У пациентов имеется активная инфекция или необъяснимая лихорадка >38,5 градусов в период скрининга, до введения первой дозы;
14. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфицированные) или активным гепатитом (ссылка на гепатит В: HBsAg-положительный, ДНК ВГВ ≥500 МЕ/мл; справка по гепатиту С: положительная реакция на антитела к ВГС, число копий вируса ВГС) > верхняя граница нормы);
15. Предыдущая лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия или молекулярно-таргетная терапия менее 4 недель после завершения терапии (последняя доза) и до приема исследуемого препарата (менее 5 периодов полувыведения препарата для пероральных молекулярно-таргетных препаратов); нежелательные явления, вызванные предшествующим лечением (кроме алопеции), не уменьшились до степени ≤ 1 (CTCAE 5,0);
16. Артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, произошли в течение 6 месяцев до приема первой дозы препарата.
17. Пациенты с унаследованным или приобретенным анамнезом кровотечений или нарушений свертываемости крови (например, больные гемофилией, нарушениями свертываемости крови, тромбоцитопенией и др.). В течение 3 месяцев до приема первой дозы наблюдались клинически значимые симптомы кровотечений или определенная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечные кровотечения, кровоточащая язва желудка и т. д.;
18. Пациенты получали другую системную противоопухолевую терапию в течение периода исследования;
19. По мнению исследователя, у пациентов имеются другие факторы, которые могут привести к вынужденному прекращению исследования, например, другие серьезные заболевания (в том числе психические заболевания), требующие сопутствующего лечения, серьезные отклонения лабораторных показателей, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор информации и образцов.