Tratamento de manutenção de primeira linha com fluzoparibe mais bevacizumabe no câncer de ovário tipo selvagem BRCA avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento.
2. Idade ≥ 18 anos (calculada na data da assinatura do consentimento informado).

3. Câncer de ovário seroso de alto grau (ou diferenciação média-baixa) ou endometrioide de alto grau (≥ grau II) patologicamente confirmado, câncer peritoneal primário e/ou câncer de trompa de Falópio:

   - Tumores mistos: o componente seroso de alto grau ou endometrioide de alto grau (≥ grau II) deve ser> 50%.

4. Pacientes com câncer de ovário, trompa de falópio ou peritoneal primário recentemente diagnosticado, confirmado histologicamente, avançado (estágio FIGO III ou IV da classificação FIGO de 2018); e foi submetido a uma cirurgia de redução de tumor.

5. Os pacientes devem ter recebido antes da inscrição um mínimo de 6 ciclos e um máximo de 9 ciclos de quimioterapia de primeira linha com taxano de platina. No entanto, se a terapia à base de platina tiver de ser interrompida precocemente como resultado de toxicidade intolerável, os pacientes devem ter recebido um mínimo de 4 ciclos do regime de platina:

   -Quimioterapia neoadjuvante pré-operatória e quimioterapia pós-operatória contadas como 1 regime de tratamento quimioterápico.

6. Os pacientes devem estar antes da inscrição em resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) de seu tratamento de primeira linha e uso do medicamento em estudo pelo menos 3 semanas e não mais do que 9 semanas após a última dose de quimioterapia.

   • Pelo menos 4 ciclos do tratamento com regime de platina foram concluídos.
   • Durante ou após a quimioterapia contendo platina, o uso simultâneo de outros medicamentos em investigação e tratamentos que não sejam medicamentos de terapia endócrina não são permitidos.
   • Bevacizumabe em combinação com quimioterapia de primeira linha com taxano-platina foi permitido.
   • No final do último regime contendo platina, a avaliação radiográfica da eficácia foi CR ou PR, CA125 foi reduzido para dentro do limite superior do normal (LSN) ou ≥90% inferior aos níveis pré-tratamento durante o tratamento, e CA125 foi mantido em <1x LSN ou não >10% superior ao observado anteriormente durante 7 dias antes da primeira tentativa de administração do medicamento.
   • Se não houver lesão avaliável antes da quimioterapia, CA125 deve remeter para <Limite Superior do Normal (ULN) durante o tratamento e CA125 deve ser mantido em <1x LSN por 7 dias antes da primeira dose experimental.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Linhagem germinativa BRCA1/2 de tipo selvagem.

9. Os pacientes devem ter função normal dos órgãos e da medula óssea (não é permitido o uso de quaisquer componentes sanguíneos e fatores de crescimento celular nos 14 dias anteriores à primeira dose):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Albumina sérica ≥ 3 g/dL;
   5. Bilirrubina ≤ 1,5x LSN;
   6. Aspartato aminotransferase /Soro Glutâmico Oxaloacético Transaminase (ASAT/SGOT)) e Alanina aminotransferase /Soro Glutâmico Piruvato Transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN;
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN;
10. Pós-menopausa ou evidência de não gravidez para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Anterior (dentro de 5 anos) ou concomitante com outros tumores malignos não curados, exceto carcinoma basocelular de pele curado, carcinoma cervical in situ e câncer de mama sem recorrência >3 anos após cirurgia radical;

2. Pacientes com metástases no sistema nervoso central não tratadas:

   -Pacientes com tratamento prévio (radioterapia ou cirurgia) para metástases sistêmicas, radicais cerebrais ou meníngeas podem ser inscritos se os exames de imagem confirmarem que a estabilização foi mantida por pelo menos 1 mês e terapia hormonal sistêmica (dose >10mg/dia de prednisona ou outro hormônio duvidoso) foi descontinuado há mais de 2 semanas e que não apresenta evidência clínica pode ser incluído;

3. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparib, pamiparibe e fluzoparibe;
4. A incapacidade de engolir os comprimidos adequadamente ou a função gastrointestinal podem interferir na absorção do medicamento, segundo o investigador.
5. Ocorrência recente (dentro de 3 meses) de obstrução intestinal, perfuração gastrointestinal;
6. Pacientes com ascite carcinomatosa clinicamente sintomática ou derrame pleural que necessitam de punção ou drenagem ou que receberam drenagem de ascite ou derrame pleural nos 2 meses anteriores à primeira tentativa de administração do medicamento.
7. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa que não está bem controlada, como (1) New York Heart Association (NYHA) ≥ insuficiência cardíaca congestiva (ICC) grau 2 (2) angina de peito instável (3) infarto do miocárdio dentro de 1 ano (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer tratamento ou intervenção (5) QTc > 470ms;
8. Pacientes com coagulação anormal (INR > 1,5 ou tempo de protrombina (TP) > LSN + 4 segundos), tendência a sangramento ou que estão recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante podem receber heparina de baixo peso molecular em dose baixa ou aspirina oral para anticoagulação profilática durante o julgamento;
9. Pacientes que apresentaram sintomas de sangramento clinicamente significativos ou que apresentam tendência definitiva a sangramento nos 3 meses anteriores à primeira dose, como sangramento péptica, úlcera gástrica hemorrágica ou sofrimento de vasculite, etc., podem ser testados novamente se o sangue oculto nas fezes for positivo. no período basal, e se ainda for positivo após o reteste, combinado com o julgamento clínico, e se necessário, será realizada gastroscopia;
10. Acompanhada de úlceras ativas, feridas não cicatrizadas ou com fraturas;
11. Pacientes que sofrem de hipertensão que não pode ser bem controlada com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥ 150mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90mmHg);
12. Qualquer evento hemorrágico com classificação de gravidade 2 ou mais no CTCAE 5.0 nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
13. Os pacientes apresentam infecção ativa ou febre inexplicável >38,5 graus durante o período de triagem, antes da primeira dose;
14. Pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (por exemplo, infectados pelo HIV) ou hepatite ativa (referência de hepatite B: HBsAg positivo, DNA de HBV ≥500 UI/ml; referência de hepatite C: anticorpo de HCV positivo, número de cópias virais de HCV > limite superior da normalidade);
15. História prévia de radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal ou terapia molecularmente direcionada menos de 4 semanas após a conclusão da terapia (última dose) e antes da administração do medicamento em estudo (menos de 5 meias-vidas do medicamento para agentes orais molecularmente direcionados); eventos adversos induzidos por tratamento anterior (exceto alopecia) não se recuperaram para ≤ 1 grau (CTCAE 5,0);
16. Eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataque isquêmico temporário, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, ocorreram nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento.
17. Pacientes com história hereditária ou adquirida de distúrbios hemorrágicos ou de coagulação (por ex. hemofílicos, distúrbios de coagulação, trombocitopenia, etc.). Houve sintomas de sangramento clinicamente significativos ou tendência definitiva ao sangramento, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc., nos 3 meses anteriores à primeira dose;
18. Os pacientes receberam outra terapia antitumoral sistêmica durante o período do estudo;
19. Na opinião do investigador, os pacientes apresentam outros fatores que podem levar ao encerramento forçado do estudo, como outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem tratamento comórbido, anormalidades graves nos exames laboratoriais, acompanhadas por fatores familiares ou sociais, que afetarão a segurança do sujeito, ou a coleta de informações e amostras.