Udržovací léčba první linie s fluzoparibem plus bevacizumab u pokročilého BRCA divokého typu rakoviny vaječníků

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas a schopnost podřídit se léčbě a sledování.
2. Věk ≥ 18 let (počítáno k datu podpisu informovaného souhlasu).

3. Patologicky potvrzený serózní (nebo středně nízká diferenciace) nebo vysoký stupeň endometrioidního (≥ II. stupně) karcinom vaječníků, primární peritoneální karcinom a/nebo karcinom vejcovodů:

   - Smíšené nádory: serózní nebo endometrioidní složka vysokého stupně (≥ stupeň II) musí být >50 %.

4. pacientky s nově diagnostikovaným, histologicky potvrzeným, pokročilým (FIGO stadium III nebo IV klasifikace 2018 FIGO) vaječníkem, vejcovodem nebo primárním karcinomem pobřišnice; a podstoupil operaci zmenšení nádoru.

5. Pacienti musí před zařazením podstoupit minimálně 6 cyklů a maximálně 9 cyklů první linie chemoterapie platina-taxan. Pokud však musí být léčba na bázi platiny v důsledku netolerovatelné toxicity předčasně ukončena, pacienti musí dostat minimálně 4 cykly platinového režimu:

   -Předoperační neoadjuvantní chemoterapie a pooperační chemoterapie se počítají jako 1 chemoterapeutický léčebný režim.

6. Pacienti musí být před zařazením do kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) na léčbu první linie a před použitím zkušebního léku alespoň 3 týdny a ne více než 9 týdnů po jejich poslední dávce chemoterapie.

   • Byly dokončeny alespoň 4 cykly léčby platinovým režimem.
   • Během nebo po chemoterapii obsahující platinu není povoleno současné užívání jiných hodnocených léků a jiné léčby než léků pro endokrinní terapii.
   • Byl povolen bevacizumab v kombinaci s chemoterapií první linie platina-taxan.
   • Na konci posledního režimu obsahujícího platinu bylo radiografické hodnocení účinnosti CR nebo PR, CA125 byla snížena na horní hranici normálu (ULN) nebo o ≥90 % nižší než hladiny před léčbou během léčby a CA125 byla udržována na <1x ULN nebo nebyla >10% vyšší než dříve pozorovaná po dobu 7 dnů před první zkouškou podávání léku.
   • Pokud před chemoterapií není žádná hodnotitelná léze, CA125 se musí během léčby snížit na <Upper Limit of Normal (ULN) a CA125 by měl být udržován na <1x ULN po dobu 7 dnů před první zkušební dávkou.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Zárodečná linie BRCA1/2 divokého typu.

9. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně (použití jakýchkoli krevních složek a buněčných růstových faktorů během 14 dnů před první dávkou není povoleno):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   2. počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
   4. sérový albumin ≥ 3 g/dl;
   5. Bilirubin ≤ 1,5x ULN;
   6. Aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza (ASAT/SGOT)) a alaninaminotransferáza/sérová glutamová pyruváttransamináza (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN;
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN;
10. Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět před první dávkou studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí (do 5 let) nebo souběžné s jinými nevyléčenými maligními nádory, kromě vyléčeného kožního bazaliomu, karcinomu děložního čípku in situ a karcinomu prsu bez recidivy > 3 roky po radikální operaci;

2. Pacienti s neléčenými metastázami centrálního nervového systému:

   - Pacienti s předchozí léčbou (radioterapií nebo operací) pro systémové, radikální mozkové nebo meningeální metastázy mohou být zařazeni, pokud zobrazení potvrdí, že stabilizace byla zachována po dobu alespoň 1 měsíce a systémová hormonální terapie (dávka >10 mg/den prednison nebo jiný nejednoznačný hormon) bylo přerušeno na více než 2 týdny a mohou být zařazeni ti, kteří nemají žádné klinické důkazy;

3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu, niraparibu, rucaparibu, pamiparibu a fluzoparibu;
4. Neschopnost správně polykat tablety nebo funkce gastrointestinálního traktu může podle výzkumníka interferovat s absorpcí léku.
5. Nedávný (do 3 měsíců) výskyt střevní obstrukce, gastrointestinální perforace;
6. Pacienti s klinicky symptomatickým karcinomatózním ascitem nebo pleurálním výpotkem, kteří potřebují punkci nebo drenáž nebo kteří podstoupili drenáž ascitu nebo pleurální výpotek během 2 měsíců před první zkouškou podávání léku.
7. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, které není dobře kontrolováno, jako je (1) New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň městnavého srdečního selhání (CHF) (2) nestabilní angina pectoris (3) infarkt myokardu během 1 roku (4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci (5) QTc > 470 ms;
8. Pacientům s abnormální koagulací (INR > 1,5 nebo protrombinový čas (PT) > ULN + 4 sekundy), sklonem ke krvácení nebo pacientům, kteří dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu, je povoleno dostávat nízké dávky nízkomolekulárního heparinu nebo perorálního aspirinu za účelem profylaktické antikoagulace během soud;
9. Pacienti, u kterých se během 3 měsíců před první dávkou objevily klinicky významné krvácivé příznaky nebo mají definitivní tendenci ke krvácení, jako je peptické krvácení, krvácivý žaludeční vřed nebo trpící vaskulitidou atd., mohou být znovu testováni, pokud je skrytá krev ve stolici pozitivní ve výchozím období, a pokud je stále pozitivní i po opětovném testování, v kombinaci s klinickým posouzením a v případě potřeby bude provedena gastroskopie;
10. Doprovázené aktivními vředy, nezhojenými ranami nebo se zlomeninami;
11. Pacienti trpící hypertenzí, kterou nelze dobře kontrolovat antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg);
12. Jakákoli krvácivá příhoda s hodnocením závažnosti 2 nebo více podle CTCAE 5.0 během 4 týdnů před první dávkou;
13. Pacienti mají aktivní infekci nebo nevysvětlitelnou horečku >38,5 stupňů během období screeningu před první dávkou;
14. Pacienti, kteří mají vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečnost (např. HIV-infikovaní) nebo aktivní hepatitidu (referenční hepatitida B: HBsAg-pozitivní, HBV DNA ≥500 IU/ml; hepatitida C: HCV protilátka-pozitivní, počet virových kopií HCV > horní hranice normálu);
15. Předchozí anamnéza radioterapie, chemoterapie, hormonální terapie nebo molekulárně cílené terapie méně než 4 týdny po dokončení terapie (poslední dávka) a před podáním studovaného léku (méně než 5 poločasů u perorálních molekulárně cílených látek); předchozí léčbou vyvolané nežádoucí příhody (jiné než alopecie) se nezlepšily na ≤ 1 stupeň (CTCAE 5,0);
16. Arteriální/venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie, se objevily během 6 měsíců před první dávkou léku.
17. Pacienti s zděděnou nebo získanou anamnézou krvácení nebo poruch koagulace (např. hemofilici, poruchy koagulace, trombocytopenie atd.). Během 3 měsíců před první dávkou se objevily klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, krvácivý žaludeční vřed atd.;
18. Pacienti dostávali během období studie jinou systémovou protinádorovou terapii;
19. Podle úsudku zkoušejícího mají pacienti další faktory, které mohou vést k nucenému ukončení studie, jako jsou jiná závažná onemocnění (včetně psychiatrických onemocnění), která vyžadují komorbidní léčbu, závažné abnormality laboratorních testů doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost subjektu nebo shromažďování informací a vzorků.