Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu fluzoparybem i bewacyzumabem w zaawansowanym raku jajnika typu dzikiego BRCA

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia i obserwacji.
2. Wiek ≥ 18 lat (obliczony na dzień podpisania świadomej zgody).

3. Patologicznie potwierdzony rak jajnika surowiczy (lub średnio-niski stopień zróżnicowania) lub endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości (≥ stopień II), pierwotny rak otrzewnej i/lub rak jajowodu:

   - Guzy mieszane: składnik surowiczy o wysokim stopniu złośliwości lub składnik endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości (≥ stopnia II) musi wynosić > 50%.

4. Pacjenci z nowo zdiagnozowanym, potwierdzonym histologicznie, zaawansowanym (III lub IV stopień FIGO klasyfikacji FIGO 2018) rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej; i przeszedł operację zmniejszenia guza.

5. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli otrzymać co najmniej 6 i maksymalnie 9 cykli chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej platynę z taksanem. Jeśli jednak leczenie oparte na pochodnych platyny musi zostać wcześniej przerwane ze względu na nietolerowaną toksyczność, pacjenci muszą otrzymać co najmniej 4 cykle schematu leczenia pochodnymi platyny:

   - Przedoperacyjna chemioterapia neoadiuwantowa i chemioterapia pooperacyjna liczona jako 1 schemat chemioterapii.

6. Pacjenci muszą przed włączeniem uzyskać pełną odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR) na leczenie pierwszego rzutu, a stosowanie badanego leku musi nastąpić co najmniej 3 tygodnie i nie więcej niż 9 tygodni od ostatniej dawki chemioterapii.

   • Ukończono co najmniej 4 cykle leczenia schematem platyny.
   • W trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę niedozwolone jest jednoczesne stosowanie innych leków badanych i leczenia innego niż leki stosowane w terapii hormonalnej.
   • Dopuszczono bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu zawierającą platynę-taksan.
   • Na koniec ostatniego schematu zawierającego platynę radiograficzna ocena skuteczności wynosiła CR lub PR, CA125 obniżył się do górnej granicy normy (GGN) lub był o ≥90% niższy niż poziom przed leczeniem podczas leczenia, a CA125 utrzymywało się na poziomie <1x GGN lub nie było >10% wyższe niż poprzednio obserwowane przez 7 dni przed pierwszą próbą podania leku.
   • Jeżeli przed chemioterapią nie ma zmian możliwych do oceny, CA125 musi obniżyć się do < górnej granicy normy (GGN) w trakcie leczenia, a CA125 powinien utrzymywać się na poziomie <1x GGN przez 7 dni przed pierwszą dawką próbną.
7. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Linia zarodkowa BRCA1/2 typu dzikiego.

9. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego (niedozwolone jest stosowanie jakichkolwiek składników krwi i czynników wzrostu komórkowego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Albumina w surowicy ≥ 3 g/dL;
   5. Bilirubina ≤ 1,5x GGN;
   6. aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy (ASAT/SGOT)) i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą one wynosić ≤ 5 x GGN;
   7. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5x GGN;
10. Okres pomenopauzalny lub dowód, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed pierwszą dawką badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Przebyty (w ciągu 5 lat) lub współistniejący z innymi niewyleczonymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka szyjki macicy in situ i raka piersi bez nawrotu > 3 lata po radykalnym zabiegu chirurgicznym;

2. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego:

   - Do badania można włączyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni (radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym) z powodu ogólnoustrojowych, radykalnych przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli badania obrazowe potwierdzą, że stabilizacja utrzymuje się przez co najmniej 1 miesiąc, i stosowali ogólnoustrojową terapię hormonalną (dawka prednizonu lub innego niejednoznacznego hormonu > 10 mg/dobę) przerwano leczenie na dłużej niż 2 tygodnie i w przypadku których nie ma dowodów klinicznych, można uwzględnić;

3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem, niraparybem, rukaparybem, pamiparybem i fluzoparybem;
4. Zdaniem badacza niemożność prawidłowego połknięcia tabletek lub zaburzenia czynności przewodu pokarmowego mogą zakłócać wchłanianie leku.
5. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy) wystąpienie niedrożności jelit, perforacji przewodu pokarmowego;
6. Pacjenci z klinicznie objawowym wodobrzuszem nowotworowym lub wysiękiem opłucnowym, którzy wymagają nakłucia lub drenażu, lub którzy otrzymali drenaż wodobrzusza lub wysięku opłucnowego w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą próbą podania leku.
7. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia, która nie jest dobrze kontrolowana, taką jak (1) zastoinowa niewydolność serca (CHF) ≥ 2. stopnia (NYHA) (2) niestabilna dusznica bolesna (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku (4) klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub interwencji (5) QTc > 470 ms;
8. Pacjenci z nieprawidłowym krzepnięciem (INR > 1,5 lub czas protrombinowy (PT) > ULN + 4 sekundy), skłonnością do krwawień lub otrzymujący leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe mogą otrzymywać niskocząsteczkową heparynę drobnocząsteczkową lub doustną aspirynę w celu profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego podczas test;
9. Pacjenci, u których wystąpiły klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, np. krwawienie z żołądka, krwawiący wrzód żołądka lub cierpiący na zapalenie naczyń itp., mogą zostać poddani ponownemu badaniu, jeśli wynik badania krwi utajonej w kale będzie dodatni. w okresie wyjściowym, a jeśli po ponownym badaniu będzie nadal pozytywny, połączony z oceną kliniczną, a w razie potrzeby zostanie wykonana gastroskopia;
10. Towarzyszą mu aktywne wrzody, niezagojone rany lub złamania;
11. Pacjenci cierpiący na nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg);
12. Każde krwawienie o stopniu ciężkości 2 lub więcej w skali CTCAE 5.0 w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
13. U pacjentów z aktywną infekcją lub niewyjaśnioną gorączką > 38,5 stopnia w okresie przesiewowym przed podaniem pierwszej dawki;
14. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. zakażeni wirusem HIV) lub aktywnym zapaleniem wątroby (odniesienie do wirusowego zapalenia wątroby typu B: wynik HBsAg-dodatni, DNA HBV ≥500 j.m./ml; odniesienie do zapalenia wątroby typu C: dodatni wynik przeciwciał HCV, liczba kopii wirusa HCV > górna granica normy);
15. Wcześniejsza radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna lub terapia celowana molekularnie w czasie krótszym niż 4 tygodnie po zakończeniu terapii (ostatnia dawka) i przed podaniem badanego leku (okres półtrwania leku doustny krótszy niż 5); zdarzenia niepożądane wywołane wcześniej leczeniem (inne niż łysienie) nie ustąpiły do ​​≤ 1 stopnia (CTCAE 5,0);
16. Zdarzenia zakrzepowe tętnic i żył, takie jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku.
17. Pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krwawienia lub krzepnięcia w wywiadzie (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, małopłytkowość itp.). W ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki wystąpiły klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień, taka jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z wrzodu żołądka itp.;
18. W okresie badania pacjenci otrzymywali inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową;
19. W ocenie badacza u pacjentów występują inne czynniki, które mogą prowadzić do przymusowego zakończenia badania, takie jak inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia współistniejącego, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, którym towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne, które będą miały wpływ na bezpieczeństwa podmiotu lub gromadzenia informacji i próbek.