Una terapia di blocco e sostituzione con osilodrostat e concomitante sostituzione di glucocorticoidi

Fase 1 (titolazione):

I partecipanti forniranno il consenso informato scritto e riceveranno la prima dose di osilodrostat (1-2 mg) la sera. La mattina seguente, i partecipanti aggiungeranno il trattamento con almeno una dose sostitutiva fisiologica di metilprednisolone (4-6 mg/giorno in base alle dimensioni corporee in non più di 2 dosi frazionate) e contemporaneamente continueranno con 1-2 mg BID di osilodrostat. Viene mantenuta una comunicazione frequente con ciascun partecipante, almeno due volte a settimana per i primi 3 mesi e successivamente settimanalmente fino al raggiungimento della dose target di osilodrostat. Il personale dello studio porrà domande mirate relative all'endpoint primario con parametri per avvisare i medici dello studio in caso di segni precoci di insufficienza surrenalica. Ai partecipanti viene chiesto di raddoppiare la dose di metilprednisolone per malattie intercorrenti e per sintomi di carenza di cortisolo o astinenza che non si risolvono con la sospensione della somministrazione di osilodrostat. Ogni 4-12 settimane, prima delle prime dosi di metilprednisolone e osilodrostat, viene ottenuto un cortisolo AM e un campione di ricerca per la profilazione degli steroidi (incluso 11OHA4). La dose di osilodrostat viene aumentata secondo necessità per raggiungere un obiettivo di cortisolo AM <5 µg/dL. Una volta che il cortisolo mattutino ha raggiunto l'obiettivo, si ottengono il cortisolo salivare a tarda notte (LNSC) e il cortisolo libero nelle urine delle 24 ore (UFC) secondo lo standard di cura. Se necessario, la titolazione di osilodrostat viene continuata fino a quando anche l'UFC raggiunge l'obiettivo di <10 µg/24 ore. Una volta che il cortisolo AM e l'UFC hanno raggiunto gli obiettivi (rispettivamente <5 µg/dL e <10 µg/24 ore), le misure dell'endpoint primario vengono completate e il partecipante entra nella Fase 2.

Fase 2 (Manutenzione):

Una volta che il partecipante raggiunge quelle che lo sperimentatore considera le dosi di mantenimento di osilodrostat e metilprednisolone, i partecipanti vengono seguiti per un totale di 48 settimane dalla prima dose di osilodrostat prima di essere considerati alla fine dello studio. Il cortisolo sierico AM, l'UFC e l'LNSC vengono ripetuti alla fine del periodo di 48 settimane e come clinicamente indicato durante la Fase 2, generalmente ogni 3-6 mesi.