Uma terapia de bloqueio e substituição com osilodrostat e reposição concomitante de glicocorticóide

Fase 1 (Titulação):

Os participantes fornecerão consentimento informado por escrito e receberão a primeira dose de osilodrostat (1-2 mg) à noite. Na manhã seguinte, os participantes adicionarão o tratamento com pelo menos uma dose de reposição fisiológica de metilprednisolona (4-6 mg/d com base no tamanho corporal em não mais do que 2 doses divididas) e continuarão simultaneamente com 1-2 mg BID de osilodrostat. A comunicação frequente é mantida com cada participante, pelo menos duas vezes por semana durante os primeiros 3 meses e semanalmente depois disso até que a dose alvo de osilodrostat seja atingida. A equipe do estudo fará perguntas específicas relacionadas ao desfecho primário com parâmetros para notificar os médicos do estudo sobre sinais precoces de insuficiência adrenal. Os participantes são instruídos a dobrar a dose de metilprednisolona para doenças intercorrentes e para sintomas de deficiência ou abstinência de cortisol que não desaparecem com a pausa na dosagem de osilodrostat. A cada 4-12 semanas, um cortisol AM, bem como uma amostra de pesquisa para perfil de esteróides (incluindo 11OHA4), é obtido antes das primeiras doses de metilprednisolona e osilodrostat. A dose de osilodrostat é aumentada conforme necessário para atingir uma meta de cortisol AM de <5 µg/dL. Uma vez que o cortisol AM atinge a meta, um cortisol salivar noturno (LNSC) e um cortisol livre de urina de 24 horas (UFC) são obtidos de acordo com o padrão de atendimento. A titulação do Osilodrostat é continuada, se necessário, até que o UFC também atinja a meta de <10 µg/24h. Uma vez que o cortisol AM e o UFC atingem as metas (<5 µg/dL e <10 µg/24h, respectivamente), as medidas do endpoint primário são concluídas e o participante entra na Fase 2.

Fase 2 (Manutenção):

Assim que o participante atinge o que o investigador considera as doses de manutenção de osilodrostat e metilprednisolona, ​​os participantes são acompanhados por um total de 48 semanas a partir da primeira dose de osilodrostat antes de serem considerados no final do estudo. O cortisol sérico AM, UFC e LNSC são repetidos no final do período de 48 semanas e conforme indicação clínica ao longo da Fase 2, geralmente a cada 3-6 meses.